大家看文献多了后就会总结出一些发文章的套路，比如我们最近讲过的一篇文献（浙大医学院14.3分研究关注了三个科研热点，思路清晰，推荐国自然申请学习！），其中我们总结了一套模式：“工具分子”+“功能分子”+“表型热点”。
今天我们就展开说一下：
1. 工具分子
工具分子最好是比较新的分子热点，比如上次文献里面说的PCIF1就是m6Am甲基转移酶，当然这里我们还可以平行拓展，比如mRNA的其它修饰酶，比如Ac4C的修饰酶NAT10等、m7G的修饰酶METTL1等，m7G的修饰酶NSUN2等；当然也不局限于RNA修饰，蛋白修饰酶也可以，比如蛋白棕榈酰化修饰酶ZDHHC7等、蛋白SUMO化修饰酶SENP1等；也可以向上游拓展，比如组蛋白的乳酸化、泛素化修饰，同样的道理也可以找到对应的酶，这样的话逻辑链条就多了一个环节：组蛋白的乳酸化/泛素化修饰酶等——mRNA/蛋白修饰酶。
2. 功能分子
功能分子就是上一步的下游mRNA或者蛋白，同样的道理，这些mRNA或者蛋白一方面被第一步的mRNA/蛋白修饰酶（以及更上一步的组蛋白的乳酸化/泛素化修饰酶等）所影响，另一方面要介导参与下游的表型热点，因此这个功能分子实际上是最重要的一个环节，需要通过上下两步来共同确定，比如GPX4之于铁死亡、IRE1α之于内质网应激、PDL1之于肿瘤免疫逃逸等。
3. 表型热点
这个地方大家最为熟悉了，比如线粒体自噬、内质网应激等，而这些热点都可以根据最新的主刊等文献报道确定。因此当我们把这个要素确定下来后，就可以有模式的去筛选符合这样条件的思路了：
1）我们可以从疾病的表达谱数据（如RNA-Seq）数据着手，先筛选出可能的1工具分子和3表型热点；
2）验证1工具分子和3表型热点在疾病中的作用，并且需要进一步确认1工具分子对3表型热点的影响与1和3分别对疾病的影响相匹配；
3）根据1工具分子下游进行组学研究，比如假如1影响的是RNA修饰，那就把1进行沉默、过表达然后进行对应的组学检测，并加上RIP-Seq，这样就可以初步筛选到下游的靶基因；然后探索下游靶基因2与3表型热点的关系，有了下游靶基因后进一步验证下游靶基因A对3表型热点的影响以及相关机制：相关机制可以结合A的特性进行分析，以确定最终影响表型热点的功能分子2（当然筛选出来的A也可能就是2）。
4）这样把1、2和3都确定下来后，就可以完善整个研究内容了，从临床、细胞、动物和机制上进行完善，最后形成一个“工具分子”+“功能分子”+“表型热点”的框架。
我发现符合这种研究模式的10+文章（或者中科院一区）非常多，而且这种模式也非常适合国自然申请，比如我们解读过的一些10+的文献：
围观华中科技大学同济医学院这项12.2分研究，细胞+分子“老热点”如何做出新意？
北京大学魏蕊、洪天配团队IF 37+的研究，“临床问题”+“科研热点”做的太好了！推荐学习！
国自然思路模板|南京医科大学药学院14.7分研究，“细胞表型”+“分子机制”双热点！
当然我们说这只是一种“事后诸葛亮”的“研究范式”总结，并不代表研究之前就一定可以这么确定能做出来了，而且最重要的选哪个分子、哪个热点以及科研里面最重要的科研风险——不确定性是没法避免的，这也是为什么大部分的国自然申请书没法完全做出来的原因。
