本周六晚7点直播预告：国自然里面哪些“不好”但并非“不对”的坑或者注意事项
如题，今天我们来梳理国自然中科研热点“代谢重编程”，近一年来的高分文章研究,由于文章太多，此为第二期。
UBASH3B介导的MRPL12 Y60去磷酸化通过驱动线粒体代谢重编程抑制肺腺癌发展。
研究主要关注肺腺癌（LUAD）中MRPL12的转录活性及其调控机制，研究发现MRPL12在人类LUAD组织中上调，与患者生存预后不良相关。具体机制为MRPL12通过上调线粒体氧化磷酸化促进肿瘤进展，UBASH3B作为MRPL12的特异性结合蛋白，去磷酸化MRPL12的Y60位点，抑制其致癌功能。MRPL12 Y60磷酸化的减少阻碍了MRPL12与POLRMT的结合，下调LUAD细胞的线粒体代谢。
线粒体核糖体蛋白L12通过调节线粒体生物合成和代谢重编程加剧肝细胞癌。
研究主要关注线粒体核糖体蛋白L12（MRPL12）在肝细胞癌（HCC）中的作用，研究发现MRPL12在HCC细胞、患者来源的类器官(PDO)和患者组织中表达上调，与肿瘤晚期、高级别和预后不良相关。MRPL12过表达促进了细胞增殖、迁移、侵袭及肿瘤形成，而MRPL12敲低则表现出相反效果。具体机制为MRPL12对维持线粒体稳态至关重要，其功能获得和丧失实验改变了HCC细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体DNA含量。此外，Yin Yang 1（YY1）被鉴定为调节MRPL12的转录因子，而PI3K/mTOR通路作为YY1的上游调节器。MRPL12敲低减轻了YY1过表达或PI3K/mTOR激活诱导的HCC细胞恶性表型。
Syntenin-1介导的代谢重编程调控类风湿关节炎滑膜液中的炎症和血管新生。
研究主要关注类风湿关节炎（RA）滑膜液中新发现的蛋白Syntenin-1及其受体Syndecan-1（SDC-1）在RA滑膜组织内皮细胞和纤维样滑膜细胞（FLS）中的共定位，以及其在RA中的炎症和血管新生中的作用。研究发现Syntenin-1通过SDC-1结合和HIF1α或mTOR激活，加剧了内皮细胞和RA FLS的炎症反应。具体机制为Syntenin-1通过SDC-1和/或mTOR信号通路调控RA FLS和内皮细胞的侵袭，同时在Syntenin-1重编程的内皮细胞中，代谢中间体的动态表达与糖酵解增加和氧化磷酸化不变相关，而RA FLS则显示出适度的糖酵解-ATP和强大的线粒体-ATP能力。
虫草素通过靶向HKII和PDK2调节小胶质细胞M2极化及线粒体代谢重编程。
研究主要关注虫草素对小胶质细胞M1/M2表型转换及代谢重编程的影响，以及其在阿尔茨海默病（AD）中的作用。研究发现虫草素通过诱导小胶质细胞M2极化和代谢重编程，增加氧化磷酸化和糖酵解，改善APP/PS1小鼠的认知功能和记忆，减轻神经元损伤。具体机制为虫草素通过靶向HKII提高糖酵解途径中的ECAR水平，靶向PDK2增强PDH介导的氧化磷酸化途径中的OCR水平，从而诱导小胶质细胞M2极化，促进神经元存活，发挥抗AD作用。
ACOX1介导的过氧化脂肪酸氧化在慢性淋巴细胞白血病中的代谢重编程和存活中起作用。
研究主要关注慢性淋巴细胞白血病（CLL）中特定代谢特征，发现CLL B淋巴细胞中存在代谢重编程，表现为高水平的线粒体氧化磷酸化活性、低糖酵解率以及C2-C6-肉碱末端产物，揭示了过氧化脂肪酸β-氧化（pFAO）在CLL中意外且重要的作用。具体机制为ACOX1（一种在CLL细胞中过表达的限速pFAO酶）的下调足以将CLL细胞的代谢从脂质转变为基于碳和氨基酸的表型。ACOX1的完全阻断导致CLL细胞中脂滴积累和依赖caspase的死亡，包括那些具有不良细胞遗传学和临床预后因素的个体。在治疗方法中，ACOX1抑制剂对CLL患者的非肿瘤血细胞无害，但导致循环的、BCR刺激的CLL B淋巴细胞和接收促生存基质信号的CLL B细胞死亡。此外，ACOX1和BTK抑制剂的联合使用具有协同杀伤效果。
DCTPP1作为结直肠癌治疗的新靶点及其天然小分子抑制剂调控代谢重编程。
研究主要关注鉴定结直肠癌（CRC）新的药物靶点及探索生物活性小分子，发现人类dCTP焦磷酸酶1（DCTPP1）是一个新的调节细胞核苷酸库的焦磷酸酶，尚未被探索作为CRC治疗的潜在靶点。研究发现从内生真菌Bipolaris victoriae S27中分离出的十二个前所未有的萜类-九烯醇异二聚体（1-12）及其单体（13-20）能抑制CRC细胞的增殖并诱导细胞周期停滞、凋亡和自噬。临床癌症样本数据显示DCTPP1是与CRC预后不良相关的新靶点。具体机制为化合物2与DCTPP1结合，抑制其酶活性，干预氨基酸代谢重编程，发挥抗CRC活性。
Nrf2驱动的正常大鼠肝细胞增殖中的代谢重编程。
研究主要关注正常增殖肝细胞中是否也存在类似癌细胞的代谢重编程现象。研究发现，在恶劣环境下，正常肝细胞与癌细胞一样，展现出许多代谢变化。具体机制为Nrf2激活对于连接代谢变化与癌症代谢重编程的关键组成部分（包括氧化磷酸戊糖途径的激活）至关重要。在铅硝酸盐（LN）处理后，正常增殖肝细胞中出现了增强的糖酵解、氧化PPP、核酸合成、NAD+/NADH合成以及改变的氨基酸含量，同时氧化磷酸化被下调。遗传性缺失Nrf2会减弱LN诱导的PPP激活并抑制肝细胞增殖。此外，当肝细胞增殖是由部分肝切除或三碘甲状腺原氨酸诱导时，不会出现Nrf2激活和随后的代谢重编程。
外泌体CircSIPA1L3介导的细胞间通讯促进三阴性乳腺癌的葡萄糖代谢重编程和肿瘤进展。
研究主要关注三阴性乳腺癌（TNBC）中葡萄糖代谢重编程与肿瘤进展之间的联系。研究发现circSIPA1L3是调控能量应激下代谢适应的关键介质，能够通过外泌体运输并促进乳腺癌细胞的恶性行为。具体机制为circSIPA1L3通过增强糖酵解促进乳酸分泌，进而招募肿瘤相关巨噬细胞并促进其促瘤作用。EIF4A3诱导circSIPA1L3的环化和胞质输出，通过增强UPS7-IGF2BP3相互作用抑制IGF2BP3的泛素化降解。此外，circSIPA1L3通过增强与IGF2BP3的相互作用或吸附miR-665，增加乳酸转运载体SLC16A1和葡萄糖摄入增强因子RAB11A的mRNA稳定性，从而增强糖酵解代谢。临床上，circSIPA1L3的高表达预示着238例乳腺癌患者的不良预后。
中性鞘氨醇酶通过调节TREM2相关巨噬细胞的代谢程序影响乳腺癌进展。
研究主要关注中性鞘氨醇酶在乳腺癌肿瘤微环境中的作用及其对肿瘤进展的影响。研究发现，在乳腺癌模型中敲除中性鞘氨醇酶会加速肿瘤生长，并且Ly6C+CD39+肿瘤浸润性CD8 T细胞在肿瘤微环境中富集并表现出耗竭表型。具体机制为中性鞘氨醇酶对脂滴的生成和脂肪分解的诱导至关重要，这些过程产生脂肪酸以供脂肪酸氧化，并协调巨噬细胞代谢。代谢物鞘氨醇导致巨噬细胞重编程为免疫抑制性的TREM2+肿瘤相关巨噬细胞，进而促进CD8 T细胞的耗竭。
WWP2调节肾纤维化和促纤维化肌成纤维细胞的代谢重编程。
研究主要关注WWP2在肾纤维化中的作用及其对肌成纤维细胞代谢重编程的影响。研究发现，WWP2在纤维化肾脏的肾小管间质中表达升高，对慢性肾脏病（CKD）的病理发生和进展有贡献。具体机制为WWP2通过调控线粒体呼吸影响肌成纤维细胞的代谢，WWP2缺乏增加了脂肪酸氧化和戊糖磷酸途径的活性，促进了线粒体呼吸而抑制了糖酵解。WWP2抑制了代谢调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的转录，药物抑制PGC-1α部分抵消了WWP2缺乏对肌成纤维细胞的保护作用。
肠道微生物的丁酸盐通过诱导MDSC的表观遗传和代谢重编程来缓解原发性胆汁性胆管炎。
研究主要关注肠道微生物或其代谢产物是否能够调节髓系来源抑制细胞（MDSCs）的稳态，以纠正原发性胆汁性胆管炎（PBC）中的免疫失调。研究发现，与对尿石胆酸有充分反应的患者相比，对尿石胆酸反应不完全的患者丁酸盐水平降低，MDSCs功能受损。丁酸盐通过依赖于PPARD驱动的脂肪酸β-氧化（FAO）的方式诱导MDSCs的扩增和抑制活性。丁酸盐抑制HDAC3功能，导致MDSCs中PPARD和FAO基因启动子区域的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化增强。治疗上，丁酸盐通过MDSCs减轻了小鼠的免疫介导性胆管炎，并且丁酸盐处理的MDSCs的移植也显示出保护效果。
NLRP3分子通过Glut1介导的能量代谢重编程影响间充质干细胞的治疗效果。
研究主要关注NLRP3在调节间充质干细胞（MSCs）功能中的作用及其对治疗炎症性肠病（IBD）的影响。研究发现Nlrp3缺失减少了LPS存在下MSCs产生IL-10的能力，导致对DSS诱导的结肠炎保护作用受损。相反，NLRP3的过表达促进了IL-10的产生，增强了治疗效果。具体机制为Nlrp3缺乏降低了MSCs中Glut1表达和糖酵解激活，导致IL-10产生减少。值得注意的是，在Nlrp3 KO MSCs中过表达Glut1恢复了由于Nlrp3缺失而减弱的治疗效应。
TRAF6调控的代谢重编程促进白血病进展。
研究主要关注TNF受体相关因子6（TRAF6）在急性髓系白血病（AML）中的作用及其在白血病发病中的功能。研究发现，AML细胞中TRAF6的缺失显著损害了白血病功能，并引起代谢改变，如糖酵解、TCA循环和核酸代谢的变化，以及线粒体膜电位和呼吸能力的损害。具体机制为白血病细胞中TRAF6表达与O-GlcNAc转移酶（OGT）表达呈正相关，OGT催化将O-GlcNAc添加到参与代谢调控的目标蛋白上。通过强制表达OGT或药理抑制去除O-GlcNAc的O-GlcNAcase（OGA），恢复了TRAF6缺失白血病细胞的生长能力和代谢活性，表明O-GlcNAc修饰在TRAF6相关的细胞和代谢动态中具有重要作用。
磷酸化PFKL调节模式识别受体激活后巨噬细胞的代谢重编程。
研究主要关注先天免疫反应与关键代谢途径之间的联系，尤其是糖酵解的限速酶磷酸果糖激酶1（PFKL）在巨噬细胞中的磷酸化作用。研究发现，多种先天刺激后巨噬细胞中PFKL的Ser775位点发生磷酸化，增强了PFKL的催化活性。在PFKL Ser775磷酸化不能发生的遗传小鼠模型中，激活后巨噬细胞的糖酵解水平低于野生型动物。与野生型细胞相比，PFKL Ser775A/A小鼠在LPS处理后显示出较低的HIF1α和IL-1β水平。在体内炎症模型中，PfklS775A/S775A小鼠显示出降低的MCP-1和IL-1β水平。
PPARβ/δ调控的代谢重编程支持记忆性CD8+ T细胞的形成和维持。
研究主要关注记忆性T细胞形成中代谢重编程的作用及其机制。研究发现，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）的上调指导了中心记忆CD8+ T细胞建立过程中的代谢重编程。PPARβ/δ调控的变化包括抑制有氧糖酵解和增强氧化代谢及脂肪酸氧化。具体机制为，白细胞介素-15的暴露和T细胞因子1的表达促进了PPARβ/δ通路的激活，对抗了由抗原清除和代谢应激引起的细胞凋亡。
cAMP-Epac1信号传导诱导代谢重编程保护肾小球肾炎中的足细胞。
研究主要关注Epac1信号在肾小球肾炎（GN）进展中的作用。研究发现，Epac1基因敲除小鼠加速了由肾毒素血清（NTS）诱导的GN进展，而足细胞特异性条件性敲除Epac1的小鼠也表现出GN加剧。基因表达分析显示，足细胞中Epac1的缺失与线粒体和代谢过程的重大变化以及糖酵解途径的显著失调相关。体外实验中，Epac1激活增加了人类足细胞系的线粒体功能以应对应激条件下的额外能量需求。此外，Epac1诱导的糖酵解和乳酸产生提高了足细胞的存活率。体内实验中，Epac1选择性cAMP模拟物8-pCPT在野生型小鼠中诱导GN后给药，通过改善肾功能、减少结构损伤、降低新月体形成和肾脏炎症，从而减缓了GN的进展。重要的是，8-pCPT在足细胞中Epac1缺失的小鼠中没有有益效果。
锌-alpha2-糖蛋白通过调节肾脏脂质代谢重编程影响高血压中的血压。
研究主要关注锌-alpha2-糖蛋白（ZAG）在高血压中的作用及其对肾脏脂质代谢的影响。研究发现，高血压患者血清ZAG水平下降，并与清晨尿钠排泄相关。具体机制为ZAG缺乏导致肾脏脂质代谢重编程，脂肪积累增加，同时增加肾脏皮层中钠/氢交换器（NHE）活性，进而减少尿钠排泄，引发高血压。此外，ZAG缺乏小鼠肾脏中关键的脂肪酸β-氧化酶——肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性下降，丙二酰辅酶A水平增加。肾脏Cpt1挽救改善了ZAG缺乏小鼠的尿钠排泄和血压，伴随肾脏脂肪酸水平和NHE活性降低。
油酸-PPARγ-FABP4循环促进淋巴转移微环境中胆管癌细胞的定植。
研究主要关注胆管癌在淋巴结微环境中的定植机制，以及代谢重编程在其中的作用。研究发现，胆管癌转移到淋巴结后，肿瘤间异质性显著降低，并且脂质代谢重编程在肿瘤定植中发挥了关键作用。具体机制为PPARγ通过油酸-PPARγ-脂肪酸结合蛋白4（FABP4）正反馈循环，上调脂肪酸的摄取和氧化，从而促进胆管癌在淋巴结中的定植。患者来源的类器官和动物模型证实，阻断该循环能够抑制胆管癌在淋巴结微环境中的增殖和定植，且优于系统性抑制脂肪酸氧化。PPARγ调控的脂肪酸代谢重编程还通过产生犬尿氨酸，促进了淋巴结转移中的免疫抑制微环境，并与肿瘤复发、免疫抑制的淋巴结微环境和免疫检查点阻断反应差相关。
tRNA Gm18甲基转移酶TARBP1通过谷氨酰胺代谢重编程促进肝细胞癌进展。
研究主要关注肝细胞癌（HCC）中谷氨酰胺代谢的调控机制，研究发现TARBP1（TAR（HIV-1）RNA结合蛋白1）是癌细胞依赖谷氨酰胺的关键调控因子。TARBP1的扩增和过表达在多种癌症中频繁观察到。TARBP1的敲除显著抑制了细胞增殖、集落形成和异种移植瘤生长。具体机制为TARBP1选择性地甲基化并稳定一小群tRNAs，促进谷氨酰胺转运蛋白ASCT2（也称为SLC1A5）的高效蛋白合成和谷氨酰胺的摄取，从而推动癌细胞的生长。此外，研究发现TARBP1和ASCT2的基因表达在临床队列中联合上调，并且它们的上调与HCC的不良预后相关。
GLUT1在CAR-T细胞中的过表达诱导代谢重编程并增强效力。
研究主要关注CAR-T细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT1的过表达对其功能和抗肿瘤效力的影响。研究发现GLUT1过表达的CAR-T细胞增加了葡萄糖消耗、糖酵解、糖酵解储备和氧化磷酸化，这些效应与T细胞耗竭减少和Th17分化增加相关。GLUT1过表达还诱导了广泛的代谢重编程，与增加的谷胱甘肽介导的对活性氧的抵抗力和增加的肌苷积累相关。在肿瘤挑战下，GLUT1过表达的CAR-T细胞分泌更多的促炎细胞因子，并在体外显示出增强的细胞毒性，在小鼠模型中展现出更好的肿瘤控制和持久性。
Lag3通过抑制Myc依赖的代谢编程支持Foxp3+调节性T细胞功能。
研究主要关注抑制性共受体Lag3在调节性T细胞（Treg）功能中的作用及其机制。研究发现Lag3对Treg细胞控制自身免疫至关重要。RNA测序分析显示Lag3突变改变了与代谢过程相关的基因，尤其是Myc靶基因。Lag3突变Treg细胞中Myc表达增加至常规Th1型效应细胞水平，并与其代谢特征和体内抑制功能直接相关。在Lag3突变Treg细胞中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt-Rictor通路被激活，抑制PI3K、Rictor或乳酸脱氢酶A（Ldha）足以恢复Lag3突变Treg细胞的正常代谢和抑制功能。
PTPRK调控糖酵解和新生脂肪生成促进肥胖中肝细胞代谢重编程。
研究主要关注肥胖中肝细胞代谢重编程的关键驱动因素，发现肥胖导致肝脏蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）表达失调。PTPRK在人类和小鼠脂肪肝细胞中表达增加，与PPARγ诱导的脂肪生成信号正相关。研究发现，高脂饮食下PTPRK基因敲除的小鼠体重增加减少，肝脏脂肪积累降低。磷酸蛋白质组学和肝脏代谢组学分析确定果糖-1,6-二磷酸酶1和糖酵解是PTPRK在代谢重编程中的作用靶点。具体机制为PTPRK诱导的糖酵解增强了肝细胞中的PPARγ和脂肪生成。在肝癌细胞系中沉默PTPRK可降低其克隆形成能力，高脂饮食下PTPRK基因敲除的小鼠暴露于肝脏致癌物时肿瘤较小。
钠-葡萄糖共转运体2抑制剂卡格列净通过保护SIRT3表达促进线粒体代谢并缓解盐诱导的心肌肥大。
研究主要关注钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂卡格列净是否能够改善盐诱导的心肌肥大及其潜在机制。研究发现卡格列净对盐诱导的心肌肥大显示出强大的治疗效果，伴随着降低的葡萄糖摄取、减少的糖酵解末端产物积累和改善的心脏线粒体功能，这与心脏SIRT3表达的恢复相关，SIRT3是关键的线粒体代谢调节器。心脏特异性敲除SIRT3不仅加剧了盐诱导的心肌肥大，也抵消了卡格列净的治疗效果。具体机制为高盐摄入通过钙依赖的表观遗传修饰抑制心脏SIRT3表达，卡格列净通过抑制SGLT1介导的钙摄取来阻断这一过程。SIRT3通过去乙酰化心肌细胞中的MPC1改善心肌代谢重编程。
靶向CSF-1R抑制缺氧肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程以提高结直肠癌治疗效果。
研究主要关注结直肠癌中肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程及其对治疗效率的影响，特别是靶向CSF-1R（集落刺激因子1受体）的效果。研究发现，CSF-1R受体抑制能够破坏胆固醇合成、脂肪酸代谢以及缺氧驱动的二氢嘧啶脱氢酶（负责5-氟尿嘧啶巨噬细胞介导的化疗耐药性）的表达。具体机制为CSF-1R受体的抑制导致胆固醇和脂肪酸合成的转录因子SREBP-2表达下调，以及通过抑制CSF-1R受体导致的ERK1/2磷酸化抑制，破坏了缺氧诱导因子2α的表达，从而降低了二氢嘧啶脱氢酶的表达，恢复了结直肠癌对5-氟尿嘧啶的敏感性。
缺氧诱导的BNIP3通过驱动代谢重编程促进葡萄膜黑色素瘤的进展和转移。
研究主要关注葡萄膜黑色素瘤（UM）在缺氧肿瘤中的代谢表型及其在UM进展和转移中的作用。研究发现缺氧诱导的BNIP3通过重编程肿瘤细胞代谢，促进其生存和转移。具体机制为BNIP3介导的线粒体自噬缓解线粒体功能障碍，增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的同时减少线粒体活性氧（mtROS）的产生，进而影响HIF1A/HIF-1α蛋白稳定性并抑制糖酵解。抑制线粒体自噬显著抑制BNIP3诱导的UM进展和转移。
NSUN2介导的m5C甲基化促进六价铬诱导的恶性转化和肺癌通过加速代谢重编程。
研究主要关注六价铬[Cr(VI)]诱导的表观遗传失调在肺癌发生中的作用及其机制。研究发现RNA m5C甲基转移酶NSUN2在Cr(VI)转化的细胞和暴露于Cr(VI)的小鼠肺组织中显著上调。抑制NSUN2减少了细胞增殖、迁移、集落形成和管状形成能力。NSUN2介导的m5C修饰通过促进ME1、GLUT3和CDK2 mRNA的稳定性，诱导代谢重编程和细胞周期。此外，敲低NSUN2在体内减轻了肿瘤形成和血管生成。RNA m5C阅读器ALYREF被鉴定为参与NSUN2介导的m5C修饰在Cr(VI)诱导的致癌过程。进一步研究表明，EP300通过在H3K27ac位点诱导组蛋白修饰，转录激活NSUN2的上调，调控Cr(VI)致癌作用。
m7G修饰的mt-tRF3b-LeuTAA通过SUMOylation的SIRT3调节软骨细胞的线粒体自噬和代谢重编程。
研究主要关注N7-甲基鸟嘌呤（m7G）修饰在骨关节炎（OA）进展中的分子机制。研究发现METTL1和m7G水平在OA软骨细胞中显著增加，METTL1介导的m7G修饰通过上调mt-tRF3b-LeuTAA表达加剧软骨细胞退化。具体机制为mt-tRF3b-LeuTAA降低了SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）蛋白表达，上调了SIRT3的SUMOylation水平，抑制了PTEN诱导激酶1（PINK1）/Parkin介导的线粒体自噬。在体内，通过关节内注射PMC-tRF3b-LeuTAA抑制剂（表面修饰的聚酰胺胺-聚乙二醇与最小自肽和软骨细胞亲和肽，PMC）减轻了DMM小鼠软骨退化。
棕榈酰转移酶ZDHHC6通过靶向PPARγ驱动的脂质生物合成促进结肠癌肿瘤发生
研究主要关注结肠癌（CRC）中脂质代谢重编程的作用及其调控机制。研究发现ZDHHC6作为棕榈酰转移酶，直接酰化和稳定PPARγ，激活ACLY转录相关的代谢途径。具体机制为PPARγ在DNA结合域（DBD）发生棕榈酰化，增强PPARγ蛋白稳定性，抑制其降解，并促进其入核。ZDHHC6与PPARγ直接相互作用，在PPARγ的DBD域的Cys-313位点添加棕榈酰基团，从而增加ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的表达。此外，ZDHHC6在CRC中高表达与PPARγ表达水平正相关，与CRC的严重程度相关，预示着预后不良。
