如题，今天我们来梳理国自然中科研热点“代谢重编程”，近一年来的高分文章研究。
靶向NPM1表观遗传学促进心肌梗死后心脏修复。
研究主要关注NPM1在心肌梗死后心脏修复中的作用，研究发现靶向NPM1可以重编程修复性巨噬细胞的代谢，从而促进心脏修复。具体机制为NPM1缺失通过将巨噬细胞代谢从炎症糖酵解系统转变为氧气驱动的线粒体能量产生，增强了心脏巨噬细胞的修复功能。NPM1还能招募组蛋白去甲基化酶KDM5b到Tsc1的启动子，抑制TSC1表达，进而促进mTOR相关的炎症糖酵解，对抗心脏巨噬细胞的修复功能。
25-羟胆固醇调节溶酶体AMP激酶激活和代谢重编程以培养免疫抑制性巨噬细胞
研究主要关注25-羟胆固醇（25HC）在肿瘤微环境中对巨噬细胞功能的影响，研究发现25HC通过调节溶酶体AMP激酶的激活和代谢重编程，促进免疫抑制性巨噬细胞的形成。具体机制为25HC在溶酶体中积累，与胆固醇竞争GPR155结合，抑制mTORC1激酶，导致AMPKα激活和代谢重编程。AMPKα还磷酸化STAT6 Ser564，增强STAT6激活和ARG1产生，从而影响CD8+ T细胞的监视和抗肿瘤反应。
缺氧诱导的半胱氨酸代谢重编程对结直肠癌的肿瘤发生至关重要。
研究主要关注缺氧条件下半胱氨酸代谢在结直肠癌（CRC）肿瘤发生中的作用，研究发现与邻近非肿瘤组织相比，CRC肿瘤中半胱氨酸高度富集，通过调节相关转运蛋白基因的表达，促进肿瘤发生。具体机制为缺氧诱导的活性氧（ROS）和内质网应激通过转录因子ATF4协同上调编码半胱氨酸和半胱氨酸转运蛋白的基因，增加半胱氨酸向还原型谷胱甘肽（GSH）的代谢通量，支持CRC生长。通过重组半胱氨酸酶耗竭半胱氨酸/半胱氨酸可有效抑制CRC细胞的自噬和肿瘤生长。
白细胞介素-6（IL-6）通过糖代谢重编程实现抗炎或促炎效应。
研究主要关注IL-6如何通过经典信号和跨信号途径调节炎症反应，研究发现IL-6激活糖酵解来调控炎症。具体机制为IL-6通过形成包含STAT3、HK2和VDAC1的复合物来调节葡萄糖代谢，其中经典信号途径促使葡萄糖流向氧化磷酸化（OxPhos），而跨信号途径促使葡萄糖流向无氧糖酵解。经典IL-6信号促进STAT3转移到线粒体与PDK1相互作用，导致PDHA从PDK1解离并去磷酸化，STAT3在Ser727位点磷酸化；跨信号则促进SIRT2与LDHA相互作用，导致STAT3从SIRT2解离，LDHA去乙酰化，STAT3在Tyr705位点乙酰化和磷酸化。
肿瘤相关巨噬细胞通过胶原沉积和乳腺癌微环境的代谢重编程限制CD8+ T细胞功能。
研究主要关注肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）如何通过胶原生物合成程序响应硬化的纤维化肿瘤微环境（TME），研究发现这一程序导致了一个不利于CD8+ T细胞抗肿瘤反应的代谢环境。具体机制为胶原合成的巨噬细胞消耗环境中的精氨酸，合成脯氨酸并分泌鸟氨酸，这损害了乳腺癌中CD8+ T细胞的功能。因此，坚硬和纤维化的TME可能不仅通过直接物理排除CD8+ T细胞，还通过TAMs的机械-代谢编程的次级效应，为CD8+ T细胞响应抗癌免疫疗法创造了一个不适宜的代谢环境。
乳酸化驱动的IGF2BP3介导的丝氨酸代谢重编程和RNA m6A修饰促进HCC对仑伐替尼的耐药性。
研究主要关注晚期肝细胞癌（HCC）中仑伐替尼耐药性的分子机制，研究发现乳酸化IGF2BP3通过捕获PCK2和NRF2 mRNA增强其表达，重编程丝氨酸代谢并强化抗氧化防御系统，促进HCC对仑伐替尼的耐药性。具体机制为乳酸化IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A循环维持PCK2和NRF2高水平，增强抗氧化系统。
CBX4通过重编程糖酵解代谢抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫。
研究主要关注CBX4在肿瘤免疫微环境中对CD8+ T细胞代谢重编程和功能持续性的作用，研究发现CBX4通过增加与代谢相关的分子Aldob的表达来抑制CD8+ T细胞的功能，进而调节肿瘤组织的葡萄糖代谢。具体机制为CBX4通过泛素化转录因子SP1和KLF3增加Aldob的表达，Aldob通过减少Akt的磷酸化抑制T细胞的糖酵解和ATP合成，最终抑制CD8+ T细胞的功能。敲除CBX4可能通过增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能来提高抗PD-1疗法的疗效。
β-Catenin激活重编程氨代谢以促进肝细胞癌中的衰老抵抗。
研究主要关注β-连环蛋白激活如何通过重编程氨代谢来促进肝细胞癌（HCC）中的衰老抵抗，研究发现β-Catenin激活通过刺激谷氨酰胺分解增加HCC中的氨产生，并通过激活SLC4A11排泄过量氨。具体机制为β-Catenin/LEF1激活谷氨酸脱氢酶GLUD1的转录，促进氨的利用以增强谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸的产生；β-Catenin/TCF4诱导氨转运蛋白SLC4A11的转录，以排泄过量的氨。SLC4A11的缺失在体外通过阻断氨排泄诱导HCC细胞衰老，并在体内减少了β-连环蛋白驱动的肿瘤生长。
压力超负荷诱导的心脏重构中的脯氨酸代谢重编程。
研究主要关注脯氨酸代谢在压力超负荷诱导的心脏重构中的作用，研究发现脯氨酸脱氢酶（PRODH）通过重编程心肌细胞代谢来保护心脏免受重构的影响。具体机制为PRODH在心肌细胞中的过表达将脯氨酸分解代谢重定向，以补充三羧酸循环中间体，增强能量产生，并恢复谷胱甘肽氧化还原平衡。
髓系β-arrestin 2耗竭通过巨噬细胞的代谢重编程减轻代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎。
研究主要关注髓系β-arrestin 2在代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）中的作用，研究发现β-arrestin 2表达增加与MASH的严重程度正相关，且β-arrestin 2的耗竭能预防小鼠MASH的发展。具体机制为β-arrestin 2促进IRG1的泛素化，减少巨噬细胞中itaconate的产生，增强琥珀酸脱氢酶活性，促进线粒体活性氧的释放和M1型极化。
SHP-1抑制剂靶向白血病干细胞恢复免疫监视并增强化疗敏感性。
研究主要关注急性髓系白血病（AML）中白血病干细胞（LSCs）的代谢重编程，研究发现SHP-1抑制剂通过增加LSCs的糖酵解和氧化磷酸化，增强其对化疗的敏感性和免疫监视的易感性。具体机制为SHP-1抑制导致通过AKT-β-catenin途径上调磷酸果糖激酶血小板型（PFKP），增加的能量代谢活动提高了LSCs对化疗药物的敏感性。此外，PFKP的上调促进MYC降解，从而减少LSCs的免疫逃逸能力。
乳腺癌干细胞分泌MIF介导肿瘤代谢重编程以驱动免疫逃逸。
研究主要关注乳腺癌干细胞（BCSC）如何通过分泌MIF介导肿瘤代谢重编程，研究发现这一过程增强了糖酵解，促进了免疫逃逸。具体机制为MIF通过激活WNT/β-catenin信号通路上调c-MYC介导的糖酵解酶aldolase C的转录。靶向MIF可以减弱糖酵解，影响异种移植瘤生长和转移，并增加肿瘤微环境中的细胞毒性CD8+ T细胞和促炎性巨噬细胞，同时减少调节性T细胞和肿瘤相关中性粒细胞。因此，靶向MIF提高了三阴性乳腺癌中免疫检查点阻断的治疗效力。
Atf3介导的肝巨噬细胞代谢重编程调控代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎。
研究主要关注Atf3在肝巨噬细胞中如何通过调节糖脂代谢循环影响代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的发展，研究发现Atf3过表达能保护小鼠免受西式饮食诱导的MASH，而Atf3缺失则有相反效果。具体机制为Atf3通过FoxO1和Cd36改善由葡萄糖引起的脂肪酸氧化减少，Atf3抑制FoxO1活性，阻断Hdac1介导的FoxO1去乙酰化，并增加Zdhhc4/5介导的CD36棕榈酰化；此外，巨噬细胞Atf3通过Rbp4减少肝细胞脂质生成和肝星状细胞（HSCs）激活。抗Rbp4可以防止Atf3缺乏引起的MASH进展。
核GRP78促进胰腺导管腺癌的代谢重编程和治疗抵抗。
研究主要关注胰腺导管腺癌（PDA）中GRP78与HIF-1α的相互作用及其在PDA对氧和葡萄糖限制反应中的作用机制，研究发现葡萄糖剥夺增加了GRP78和HIF-1α的表达，特别是在核中的共定位。具体机制为GRP78和HIF-1α蛋白复合物直接结合到HIF-1α和LDHA基因的启动子上，增强它们的转录活性。
线粒体基因组转移驱动邻近结肠上皮细胞代谢重编程促进TGFβ1介导的肿瘤进展。
研究主要关注结直肠癌（CC）细胞与邻近结肠上皮细胞（CECs）之间的细胞间通讯，研究发现CC患者血清外泌体中的完整线粒体基因组（线粒体DNA，mtDNA）富集并与肿瘤分期正相关。具体机制为肿瘤细胞来源的外泌体（EV-mtDNA）转移的环状mtDNA增强了CECs的线粒体呼吸和活性氧（ROS）产生。此外，EV-mtDNA在CECs中增加了TGFβ1表达，进而促进肿瘤进展。细胞间mtDNA转移激活线粒体呼吸链，诱导ROS驱动的RelA核转位在CECs中，从而通过TGFβ/Smad途径转录调控TGFβ1表达，促进肿瘤进展。
M2型巨噬细胞外泌体来源的lncRNA AK083884通过调节PKM2/HIF-1α轴促进巨噬细胞代谢重编程，保护小鼠免受CVB3诱导的病毒性心肌炎。
研究主要关注M2型巨噬细胞外泌体中的lncRNA AK083884如何通过调节巨噬细胞极化影响病毒性心肌炎（VM）的发展，研究发现M2型巨噬细胞衍生的外泌体（M2-Exo）能有效减轻VM。具体机制为M2-Exo来源的AK083884促进巨噬细胞M2极化，并通过与PKM2结合，调节PKM2/HIF-1α轴，促进巨噬细胞代谢重编程，从而保护小鼠免受CVB3诱导的VM。
缺氧诱导因子途径激活通过重编程中心碳代谢保护急性缺血性卒中。
研究主要关注缺氧诱导因子（HIF）途径激活如何通过代谢重编程保护脑内细胞抵御缺血应激。研究发现，特定基因敲除负向调节HIF-α蛋白稳定性的脯氨酸4-羟化酶结构域2（PHD2）蛋白，能够减少小鼠急性卒中后的脑损伤和功能障碍。具体机制为PHD2缺失的神经元在体外显示出对缺血应激的增强耐受性，伴随HIF-1介导的糖酵解乳酸产生增强，以及通过丙酮酸脱氢酶激酶介导的丙酮酸脱氢酶抑制。系统性给予小鼠Roxadustat（一种低分子量泛PHD抑制剂）治疗，不仅增加了小鼠大脑中心碳和氨基酸代谢物的丰度，还改善了急性缺血性卒中后的脑组织损伤和感觉运动功能障碍。
