立体定向放射外科(SRS)是治疗前庭神经鞘瘤(VS)的一种既定模式。我们的目标是总结基于证据的SRS在VSs中的应用，并结合我们自己的临床经验解决与之相关的具体问题。我们对文献进行了全面的回顾，以收集关于SRS治疗VSs的安全性和有效性的证据。此外，我们回顾了资深作者在2009年至2021年间治疗VSs (N = 294)的经验，以及我们在SRS治疗后患者的显微手术经验。现有的科学证据支持SRS在VSs和中小型肿瘤中的作用(5年局部肿瘤控制率>95%)。放射副反应的风险仍然很小，而听力保留率是可变的。本中心的伽玛刀治疗 VS后随访队列(散发性- 157例，神经纤维瘤病-2 型- 14例)显示，末次随访时肿瘤控制率为95.5%(散发性)和93.8%(神经纤维瘤病-2型)，中位边缘剂量为13 Gy，平均随访时间为3.6年(散发性)和5.2年(神经纤维瘤病-2型)。由于蛛网膜增厚和关键神经血管结构粘连，SRS治疗后VSs的显微手术面临着巨大的挑战。在这种情况下，接近完全切除是改善功能结果的关键。SRS仍然是VSs管理中值得信赖的替代方案。需要进一步的研究来提出准确预测听力保留率的方法，并比较各种SRS模式的相对效果。
前庭神经鞘瘤(VSs)是一种慢性良性疾病，并发症发生率高，死亡率低，预后良好。现有的治疗策略包括观察、显微外科和立体定向放射外科(SRS)显微手术和SRS均有良好的局部肿瘤控制率，90%以上。然而，这些治疗策略，连同肿瘤本身，具有相当大的发病率风险，对患者的生活质量产生不利影响与患者讨论治疗决策的目的应包括两个主要目标:安全交付局部肿瘤控制和减少无意的颅神经障碍。虽然没有前瞻性随机对照试验直接比较显微手术和SRS，但许多回顾性研究表明两者的肿瘤结果相似，SRS治疗的功能结果更好，尽管是中短期的。因此，许多神经外科中心倾向于将SRS治疗或观察作为中小型VSs的主要治疗策略，而对有症状的大型VSs保留显微手术。此外，许多其他因素在VS患者的个体化治疗策略中发挥作用(如年龄、合并症、听力状况、外科医生的专业知识、患者偏好等)。
在本文中，我们试图总结基于证据的SRS在VS中的应用，并结合我们自己的经验解决与之相关的具体问题。
SRS治疗VS的模式和结果
最被接受的SRS定义如下:“最多在五次治疗中进行立体定向辐射(尽管单次治疗最常见)（a stereotactic radiation delivered in a maximum of five treatment sessions (though single session delivery is most common)）。”不属于上述定义范围的放射治疗称为立体定向放射治疗(SRT)。SRS在VS中的历程要追溯到1969年，当时Lars Leksell博士推出了GammaKnife (Elekta, Stockholm, Sweden)。这种基于GammaKnife的SRS治疗，更广为人知的是GammaKnife放射外科手术(GKRS)，是全球范围内应用最广泛和研究最多的SRS治疗VSs 的方式。在过去的三十年里，许多基于直线加速器(LINAC)的SRS技术已经被引入(CyberKnife, Novalis, X-Knife等)，这些技术可以将辐射传输分解到VSs。此外，质子束治疗(PBT)也可用于向这些肿瘤提供高适形辐射。后一种SRS模式发表的关于VSs的结果报告相对较少。VSs的每一种SRS方式的最终目标都是防止肿瘤生长，同时避免显微手术相关的风险，并保持神经功能。
伽玛刀放射外科治疗
GammaKnife是一种基于框架的立体定向辐射输送系统，利用钴-60源产生高强度伽马辐射。自20世纪60年代推出以来，GammaKnife逐渐转变(型号A到C, Perfexion和Icon型)，以达到目前的适形性和复杂性。所有GammaKnife型都使用Leksell G型立体定向框架。最近，还引入了与Perfexion型兼容的“Extend”头架，用于促进多次的GKRS。Icon还配备了无框架热塑性面罩放射外科，辅助于其机载锥形束计算机断层扫描(CT)扫描机架和分割内运动管理摄像，为了达到最大的效果，GKRS应向靶标提供最高的可允许辐射，同时尽可能快地降低周围受照的辐射剂量。伽玛计划的剂量-体积直方图被神经外科医生/放射肿瘤学家用来衡量期望的计划质量。
瑞典组和匹兹堡组的早期经验，相对较高的边缘辐射剂量(16 Gy)，显示出良好的局部肿瘤控制(>95%)，但面部和三叉神经病变的不可接受率(>20%)。这一点，再加上GammaKnife在精确成像和更适形的辐射剂量输送方面的其他技术进步，带来了SRS治疗VSs中的Noren政策的出现，即“治疗有效的低辐射剂量（low irradiation doses which are therapeutically effective.）”。因此，边缘辐射剂量降至12-13Gy，重点是限制对周围正常结构的照射。匹兹堡组使用并证实了这一策略，降低了GKRS诱导的面部和三叉神经病变发生率(0-5%)这构成了目前VSs中GKRS剂量计划的基础。
一些现代研究已经评估了GKRS在VSs中的有效性和安全性。[表1]列出了5个样本量最大的此类研究(>400例患者/研究)及其观察结果。这些研究报道了3000例因VSs而接受GKRS治疗的患者，中位肿瘤体积为0.9-2.13 cm3，边缘辐射剂量为11.1-13 Gy。中位随访时间为61.2 - 158.4个月，这些研究报告的10年无进展生存期(PFS)为85%-97%。随访期间面神经和三叉神经病变的发生率为5%，5年听力保存率为40%-70%，从而加强了GKRS在VSs中的安全性。
表1:通过不同SRS方式治疗VS的各种长期结果研究总结(n》200)。
许多研究都报道了GKRS治疗后VS的短暂性增大，称为“假性进展”。没有发现它是失败的预测因子。非面听神经放射副反应，如三叉神经病变、脑积水、恶性肿瘤等是罕见的。
基于LINAC的系统
常用的基于LINAC的替代SRS模式是CyberKnife, Novalis, X-Knife和其他可以在单次或分次方式提供光子放射外科的模式。射波刀无论是以单次还是大分割(≤5次)放射外科治疗VSs的有效性和安全性，，只在几个大型的、相当大的队列中进行了研究[表1]。2011年，Hansasuta等分析了383例VS患者的大分割(3次分割)射波刀体验。中位肿瘤体积为1.1 cm3，随访43.3个月，5年PFS为96%，安全性良好。Mahboubi等的荟萃分析，包括25篇论文/800名接受射波刀手术的VS患者，得出的结论是，平均肿瘤控制率为96.3%，听力保留率为79.1%。最近，Windisch等发表了单次射波刀治疗VS的最大经验(996例患者)，报告在中位肿瘤体积为0.61 cm3的情况下，5年PFS达到96.6%。然而，射波刀采用的无框架机器人辐射输送系统增加了不可忽视的质量控制问题。
在VS中哪个更好——单次还是分次SRS?Meijer等的单中心试验比较了VSs(平均肿瘤直径2.5-2.6 cm)的分次(5次)和单次基于Linac的SRS治疗，结果显示两组患者在5年PFS(94%对100%)、5年面神经保留(97%对93%)和5年听力保留(61%对75%)方面没有统计学差异。来自六项(非随机)临床研究的现有数据，直接比较了这两种SRS方法在VSs中的应用，报告了类似的功能性听力保留，但分次SRS治疗中面部/三叉神经病变的发生率较高。这些观察结果得到了Persson等对19个病例系列的回顾的支持，这些病例系列报告了单次SRS(17个病例系列)和分次SRS(2个病例系列)的结果。他们建议进行随机或前瞻性对照研究，以建立VSs的放射外科治疗指南。虽然仍在等待这样的研究，但值得指出的是，一些对分次SRS有抵抗力的肿瘤最终可能对单次SRS有反应，这质疑了我们对两种方法之间放射生物学差异的理解。
常规SRT在VS中有作用吗?尽管许多神经放射中心仍然继续在VS患者中使用常规的(超过5次)分割/SRT，但没有令人信服的放射生物学/基于结果的证据支持其优于SRS。对于那些有可用的LINAC设施，但缺乏安全计划和提供放射手术的技术专长的中心，SRT可能被视为一种选择。
质子束治疗
虽然PBT由于其布拉格峰效应提供了高适形辐射，但其在治疗VSs中的应用受到限制Weber 等(88例)、Harsh 等(68例)和Vernimmen 等(51例)的经验总结如下:与其他SRS方式相比，PBT在VSs中的肿瘤控制率足够(84%-98%)，但颅神经的并发症发生率较高(保留听力33.3%-42%、面部功能85.9%-91.1%和三叉神经功能89.4%-93%)。根据目前可用的证据，无法就PBT在VSs中的使用(支持或反对)提出任何建议。
具体注意事项
听力保留
无论是通过观察、显微手术还是SRS，听力保留都是VSs治疗中需要考虑的重要问题。在显微外科手术中，报道的听力保留率在40%-70%的范围内(严重依赖于肿瘤特征，但与SRS相比更持久)。Regis等报道，平均随访7年的SRS治疗的患者的听力保留率为60%。他们观察到的VS患者3年平均听力损失为9-39 dB，而SRS治疗后平均听力损失为2 dB，与单独观察相比，SRS的听力功能保留率为60%-75%。Boari等人的类似发现证实了他们的观点，即在Gardner-Robertson 1级VSs中进行早期SRS治疗以保护听力。根据Tamura等人的经验，与较好的功能性听力保留率相关的因素是SRS治疗前较好的听力状态、患者较年轻(<50岁)和耳蜗暴露(<4 Gy)。当代SRS剂量计划将边缘剂量限制在13Gy以内，耳蜗受照剂量限制在4Gy以内，据报道，5年听力保有率在50%-70%之间。Carlson等最近发表的一篇综述文章显示，即使在Gardner-Robertson 1级患者中，SRS治疗后听力也显著下降，其听力保留的概率如下:2年,>75%-100%， 5年,>50%-75%， 10年,> 25%-50%。
尚不完全清楚SRS治疗后患者听力退化的潜在机制。可能的解释包括肿瘤的短暂扩大，增加管内压力，毒性自由基的分散和耳蜗受辐射损伤。一些研究已经提出了4 Gy的耳蜗/耳蜗轴阈值，以保持SRS治疗前听力正常的患者的功能性听力状态。CT和磁共振成像(MRI)的结合有助于确定肿瘤与耳蜗结构之间的管腔内边界。SRS计划的操作，如堵塞或扇形闭塞，可以提供对这些关键结构的辐射剂量急剧下降。与上述所有讨论相反，有一些令人惊讶的报告表明，SRS治疗后听力有所改善。Niranjan等报道，在随访期间，487名SRS治疗后患者中有21人的听力状况有所改善。
面神经保存
作为治疗VSs最重要的目标之一，更高面神经保存的前景一直是SRS流行的主要原因之一(以及避免开颅手术)。由于现代SRS剂量计划策略(<13 Gy)的广泛使用，报道的面神经保存率非常好。Yang等的荟萃分析纳入了23项研究/2204例患者的经验，发现GKRS治疗后面神经整体保持率为96.2%，平均随访时间为54.1个月。肿瘤体积为1.5 cm3的患者与体积较大的患者相比，预后明显更好(99.5% vs. 95.5%)。同样，边缘剂量<13 Gy和年龄较小(≤60岁)的患者面神经保存率更好，分别为98.5%(高剂量组为94.7%)和96.8%(老年组为89.4%)。
公平地说，显微手术的面神经保存率与SRS的保存率并不相同(70%-90% vs >95%)，尽管很少有外科医生/中心报告相反的情况。当面神经保存是患者的首要考虑时，现有的数据支持选择SRS。
大型/Koos分级4级VS
尽管显微手术仍然是压迫脑干的大VSs(属于Koos 4级)的治疗选择，但SRS已被提倡作为一种可行的选择，用于有合并症(不适合全身麻醉)的老年患者和拒绝手术的患者。这些VSs亚组的局部肿瘤控制率较差，为70%-90%，并发症发生率较高/需要补救性显微手术。Hasegawa等得出结论，基于患者年龄和中脑小脑脚(MCP)受压迫(MCP受压<9.8 mm和年龄》48岁有更好的结果)的风险分层有助于实现Koos 4级VSs的可接受结果。最近由Tosi等进行的一项系统综述和荟萃分析比较了单次剂量SRS(13项研究/483例患者)与显微手术联合SRS(7项研究/182例患者)和分割SRS(3项研究/82例患者)在大型VS中的应用。研究表明，单次剂量SRS、显微手术联合SRS、分割SRS均可获得良好的影像学肿瘤控制率(分别为92%、95%和83%)，挽救性手术发生率相对较低(分别为7%、3%和4%)。他们指出，结合显微手术和SRS的“神经中心入路”是一种很好的方法，可以在不引起新的颅神经障碍的情况下，在大VSs中实现良好的局部肿瘤控制，但代价是降低有效听力。适当的患者选择是这些单独入路治疗大VSs成功的关键。作者不建议对Koos 4级VS患者进行初级放射外科。
神经纤维瘤病-2型
神经纤维瘤病(NF)-2型是一种常染色体显性遗传病，表现为双侧VSs和相关的桥小脑角综合征，导致多发性颅神经麻痹和双侧耳聋。NF-2的治疗仍然具有挑战性。这些患者的主要目标是实现局部肿瘤控制，同时保护听力和其他颅神经障碍的发生。Chung等的一项系统综述比较了显微手术和SRS治疗NF-2患者的结果，报告SRS治疗的5年PFS为77.6%，显微手术治疗的复发率为5.3%，显微手术的听力保存率更高(46.9%比37.5%)，而SRS的面部保存率更好(89.5%比69.9%)。与散发性VSs相比，尚不清楚NF-2病例的5年PFS相对较低的发生率。一些假设的解释包括遗传背景的差异、VSs的多分叶性和NF-2型 VS肿瘤的放射生物学差异。在NF-2 VSs中使用SRS治疗的另一个重要问题是继发性恶性诱导的风险(SRS导致“二次打击假说”中的第二次打击)，只有少数这样的病例报道。
P D Hinduja Hospital 的经验
GKRS治疗VS
自1996年在PD Hinduja医院和印度第一家中心孟买MRC成立GammaKnife中心以来，资深作者GKRS治疗了432例VS 患者。在该患者队列中，我们分析并呈现了2009年至2021年期间接受治疗的294例患者的数据。[表2]给出了我们研究队列的人口学和影像学治疗特征。NF-2队列的患者比散发性队列的患者年轻。散发组和NF-2组的GKRS适应证分别为原发性GKRS的71.8%和47.1%，继发性GKRS的28.2%和52.9%。散发性和NF-2队列的中位肿瘤体积分别为2.6和3.45 cm3，中位边缘剂量为13 Gy。
表2:2009-2021年患者人口统计和影像学治疗特征
我们对VSs中GKRS的建议方案如下:1)对于有影像学进展证据的中小型VSs，给出GKRS(优先考虑年龄>60岁且有明显合并症的患者)和显微手术(优先考虑年龄<60岁且无合并症的患者)的选择;2)对于脑干受压迫的大VSs，对于残余/复发肿瘤，首选显微手术加GKRS(神经中心入路);3)在NF-2型患者中，根据VSs的大小使用相同的上述方案。我们在NF-2的单一背景下照射了双侧VSs，前提是两者都适合GKRS治疗[图1]。与散发VS病例相比，对NF-2患者的预期GKRS结果进行了特殊咨询。
图1:MRI序列对比增强后轴位图像显示双侧前庭神经鞘瘤(神经纤维瘤病-2型)患者同时接受放射外科治疗的GammaKnife计划。右耳听力正常，而左耳聋了。右侧肿瘤经12个靶点给予按50%等剂量线，12 Gy的保留耳蜗处方剂量(黄线)，左侧肿瘤经6个靶点给予按50%等剂量线13 Gy的处方剂量(黄线)。这里，绿线对应于80%等剂量线。耳蜗用紫色线标出。MRI ,磁共振成像
手术当天，在局部麻醉下将Leksell立体定向框架(ElektaG型 )固定在患者的头部。然后，使用扰相梯度回忆回波协议获得1 mm层厚的脑部MRI薄层(对比后T1加权/T2加权)，并将图像传输到GammaKnife计划站。GKRS计划的目的是向肿瘤瘤床照射12-13 Gy(50%等剂量)的边缘辐射剂量，同时优先考虑周围关键结构的安全[图1]。通过不同的准直器使用多个靶点以确保在50%等剂量线内有足够的肿瘤覆盖。在听力正常的患者中进行耳蜗标记并使其暴露<4Gy[图2]。到2017年，我们中心有一台C型Leksell GammaKnife机，后来升级为Perfexion型。患者术后第一天出院回家。在GKRS治疗后，患者每6个月进行对比MRI随访2年，之后每年进行一次，或根据临床影像学结果进行更频繁的随访。随访中对GKRS的影像学反应分为3组:1)进展性疾病(肿瘤体积增大25%)，2)退行性疾病(肿瘤体积减小25%)，3)稳定期疾病(肿瘤体积增大或减小≤25%)。在GKRS治疗失败的情况下，我们建议显微手术，而不是一些中心重复GKRS治疗。
图2:MRI序列增强后轴位图像显示左侧Koos 2级前庭神经鞘瘤的GammaKnife计划(保留耳蜗)，听力正常。(a)等中心放置技术(蓝色圆圈;在50%等剂量线内最大覆盖肿瘤体积，同时保护耳蜗(紫色线)和脑干(红色线)。(b) 50%等剂量线(黄色)提供13 Gy辐射，覆盖整个肿瘤，除了很小的管内部分。绿线对应20%等剂量线。MRI,磁共振成像
[表3]列出了在我们的患者队列中观察到的随访和影像学反应的细节。我们的散发性队列随访率为56.7%，平均随访时间为3.6年，肿瘤控制率为95.5%，需要额外干预的比例为5.7%。我们的NF-2型队列随访率为82.4%，平均随访时间为5.2年，肿瘤控制率为93.8%，额外干预率为12.6%。我们的GKRS治疗后VS队列(听力保留/其他颅神经病变/预测预后的因素等)的详细分析正在评估中。
表3:随访数据和GKRS的影像学反应(2009-2021)
SRS治疗后的显微手术
虽然SRS后VS患者不常见(5%)，但由于SRS继发引起的结构改变和粘连，对手术神经外科医生提出了一系列独特的挑战。我们最近分析并发表了16例此类患者(初始主要性SRS- 12例，术后后续SRS- 4例)。在SRS后显微手术的功能结局和技术挑战方面的经验这些患者的最大肿瘤直径在23-51 mm之间，SRS治疗后平均间隔37个月(3-96个月)进行手术。手术指征为肿瘤进展或临床恶化。
术中发现这些肿瘤更坚固，具有血管表面和无血管核心。蛛网膜增厚并与周围结构粘连，使全切除具有挑战性。我们可以安全地对16例患者中的11例进行全切除或近全切除，无死亡报告。8例(50%)患者在显微手术后仍然具有I/II级House-Brackmann面部功能。在平均50个月的随访中，这些患者都不需要任何进一步的干预。对于SRS治疗后需要显微手术的少数患者，通过适当的技术，可以获得良好的肿瘤切除和可接受的结果，并留下附着在关键结构上的微小残余。
结论
SRS是中小型VSs的替代治疗方式，具有良好的长期肿瘤控制和略有变化的听力保留率。在大型VSs的情况下，应谨慎采用SRS作为初始在主要的治疗方式。总体并发症发生率极低。虽然没有循证1级证据比较各种SRS模式的疗效，但GKRS仍然享有最具循证支持的模式的特权。
