《Journal of Clinical Neuroscience》杂志 2024年10月18日在线发表美国、土耳其、捷克、加拿大、意大利的Salem M Tos , Bardia Hajikarimloo , Georgios Mantziaris ,等撰写的 《立体定向放射外科治疗 von hippel-lindau病和散发性幕上血管母细胞瘤的效果比较分析：多中心国际研究。Comparative analysis of stereotactic radiosurgery outcomes for supratentorial hemangioblastomas in von hippel-lindau disease and sporadic cases: A multi-center international study》（doi: 10.1016/j.jocn.2024.110879. ）。
重点
●立体定向放射外科在幕上血管母细胞瘤(HB)的治疗中显示出良好的效果，同时并发症发生率低。
●立体定向放射外科治疗方式可以考虑应用作为替代手术切除幕上血管母细胞瘤(HB)的治疗选择。
•研究检查了包括与VHL相关性和散发性幕上血管母细胞瘤（HBs）的SRS治疗。
•高局部控制率：在SRS治疗后12-60个月，VHL病例控制率为96%，散发病例控制率为80%。
•随访期间无放射副反应事件或与HB相关死亡。
•SRS有望作为幕上HB的替代治疗方案。
背景：
血管母细胞瘤（HBs）是一种罕见的良性中枢神经系统肿瘤，很少发生在幕上。以大体全切除（GTR）为目标的切除术通常被认为是主要的治疗方法。立体定向放射外科（SRS）更常用于不能切除或部分切除的病例。在这项研究中，我们旨在评估SRS治疗幕上HBs的有效性和临床结果。
血管母细胞瘤（HBs）是少见的、良性的、富含血管的中枢神经系统（CNS）肿瘤病变，占所有颅内病变的1%至3%。中枢神经系统HB的年发病率为每10万人0.14例。HBs在60% - 75%的患者中是偶发的，它可能与von Hippel-Lindau （VHL）病有关，VHL病是一种常染色体显性遗传性疾病，由位于3号染色体短臂的VHL基因突变引起。由于其良性，被世界卫生组织（WHO）列为1级病变。HBs占所有后颅窝病变的7.3% - 12%。小脑是HB发生的主要部位，其次是脑干和脊髓上部。
幕上腔室是HBs发生的罕见部位。最近的一项系统综述发现，在过去40年中，148人共发生157个幕上HBs。脑实质是报道最多的部位，其次是鞍区/鞍上区和脑室区。关于其良性，症状主要是由肿瘤生长继发的肿块占位效应或肿瘤周围脑水肿引起的。最常见的症状是头痛、视力障碍和与内分泌相关的改变。
对于幕上HB的最佳治疗策略尚无共识。切除术已被证明是一线治疗选择，目标应是实现大体全切除（GTR）。立体定向放射外科（SRS）模式，包括伽玛刀放射外科（GKRS），已被用于无法切除、次全切除（STR）或不适合手术的患者。在这项回顾性的多中心国际研究中，我们评估了SRS在幕上HB患者中的有效性和临床结果。
方法：
回顾性分析1993 ~ 2022年多中心应用SRS治疗的幕上HB患者。
2.1. 研究设计
这项回顾性的多中心研究是在国际放射外科研究基金会（IRRF）中心进行的，他们报告了1993年至2022年期间13例患者（8例VHL和5例散发性病例）30个幕上HBs（24例VHL相关肿瘤和6例散发性肿瘤）的放射影像学和临床结果。每个中心都获得了机构伦理审查委员会（IRB）的批准，并在当地收集数据。由于这是一项回顾性研究，因此不需要患者同意。数据在去识别数据库中共享，以保持患者的机密性。研究设计遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。入选标准包括所有接受SRS治疗幕上HBs的患者，无论是作为初始治疗方式，还是作为残余肿瘤的辅助或补救治疗。GKRS治疗后至少6个月需要进行至少一次临床和放射影像学随访评估。
2.2. 放射外科技术
使用GKRS进行立体定向放射外科，机型根据先前描述的中心可用性和治疗时间而变化。简而言之，患者安装在立体定向框架后接受高分辨率磁共振成像（MRI）定位。一个多学科团队制定并批准了放射外科计划。所有程序都在一次治疗中交付。考虑肿瘤体积和相对于关键结构的位置等因素，为每个病例量身定制剂量和治疗参数。
2.3. 临床和放射影像学随访
放射外科治疗后，在所有参与中心使用标准化检查协议进行定期神经随访和神经影像学研究。钆剂增强MRI在GKRS治疗后的最初12个月内每隔6个月进行一次，随后根据患者的具体需要和机构实践进行6-12个月。通过评估序列MRI扫描的体积变化，客观地确定肿瘤反应。采用以下标准：肿瘤消退（体积较基线增加≥20%）、稳定性（体积变化< 20%）和进展（体积增加≥20%）。局部控制（LC）被定义为退缩或稳定。整体颅内控制包括综合评估，结合局部控制治疗的幕上病变和控制远处病变（非幕上部位）和无新肿瘤发生。在VHL病例中，这一定义也考虑到了新肿瘤的潜在出现，反映了该综合征多病变形成的倾向。
2.4. 统计分析
所有统计分析均使用R软件（版本4.3.2,R Foundation for statistical Computing）中的“gtsummary”、“tidycprsk”和“ggsurvfit”软件包进行。该队列被分为两组，包括与VHL相关的和散发性幕上HB。我们使用适当的统计检验比较了两组的患者特征和肿瘤特异性参数，其中包括分类变量的Pearson 's chisqusquared分析，非正态分布连续变量的Wilcoxon秩和检验，小样本量分类变量的Fisher 's精确检验。比较这些组的临床和放射有效学变量以及肿瘤特异性参数，并考虑描述治疗结果。描述性统计用连续变量的中位数和四分位数间距（IQR） [Q1， Q3]表示，分类变量用频率和百分比表示。比较与VHL相关和散发性HBs的大量显著变量使我们通过统计配对来评估它们的显著性。在我们的研究中获得的样本量是有限的，因此，我们无法用先进的方法在模型中显示风险进行先进的统计分析。这样的统计分析需要大的样本量来获得统计效力，并且也是样本依赖的。我们的分析侧重于与VHL相关的和零星的幕上HB的描述性统计数据，并采用简单的比较试验来表征结果。
结果：
本研究纳入13例30个幕上HBs，其中24个为von Hippel-Lindau (VHL)， 6个为散发性HBs。中位年龄为26岁。大多数肿瘤为实性（86.2%）。SRS治疗是86.7%患者的主要治疗方法，13.3%患者的辅助治疗。VHL病变明显小于散发性病变（0.2比3.7 cc, p = 0.009）。VHL患者中位边缘剂量较高（17 Gy vs. 13.0 Gy, P = 0.031）。对于VHL病例，在6个月时局部控制（LC）率为100%，在SRS治疗后12至60个月局部控制率为96% （95% CI: 88%, 100%）。对于散发病例，SRS治疗后6个月的LC为100%，1个月2至60个月的LC为80% (95% CI: 52%, 100%) （p = 0.39）。未发生放射副反应事件或死亡。
3.1. 基于患者特征的VHL与散发性HB组的比较
我们的研究纳入了13例患者30个幕上HBs，其中24个为VHL病变，6个为散发性HBs（表1）。两组在SRS治疗时的年龄无差异，VHL患者的中位年龄为30.0岁（IQR: 12.0-63.0），散发性HBs为26.5岁（IQR: 21.0-66.0），差异无统计学意义（p = 0.5）。症状持续到GKRS的时间差异很大，但组间无差异——VHL为30.0个月（IQR: 0.0-126.0），散发性为18.5个月（IQR: 0.0-90.0） （p > 0.9）。两组患者既往颅脑手术次数相似：VHL患者既往颅脑手术次数1.5次（IQR: 0.0 ~ 5.0），散发性患者既往颅脑手术次数1.0次（IQR: 0.0 ~ 3.0） （p = 0.4）。
表1幕上血管母细胞瘤患者的基线特征。
3.2. 基于肿瘤特征的VHL组与散发性HB组比较
两组间GKRS的绝对指征差异有统计学意义（p = 0.018）。。在VHL中，95.8%（23/24）接受了初始主要的治疗；而散发性病例只有50%（3/6）作为初始主要治疗。因此，在VHL中，GKRS治疗更常被用作“初始主要(primary)”治疗方式，在散发病例中，作为“次要（secondary）”治疗。表2显示了病变的特征。VHL患者发生的肿瘤远小于散发性肿瘤的，中位体积分别为0.2 cc （IQR: 0.0-8.2）和3.7 cc (IQR: 0.4-10.8) （p = 0.009）。VHL中位放射外科边缘剂量（17.0 Gy, IQR: 12.0- 23.0）高于散发性病例的（13.0 Gy, IQR: 12.0 -18.0） （p = 0.031）。颞叶是最常见的部位，占所有病例的50.0%（散发病例5/6，[83.3%]，VHL病例10/24[41.7%]），其他部位包括顶叶（两组均为16.7%），额叶（VHL 20.8%，散发性的无）和枕叶（VHL 20.8%，散发性的无）。两组均以实质性肿瘤居多，散发性的占100% (6/6)，VHL性的占83.3% (20/24)（p > 0.9）。其余16.7%（4/24）的VHL肿瘤为囊性的。
表2幕上血管母细胞瘤的基线特征
3.3. 局部控制
与VHL相关病例的中位影像随访时间为46.0 （IQR: 43.8 - 104.0）个月，散发性病例的中位影像随访时间为53.0 （IQR: 8.8 - 93.5）个月。治疗反应与病例是否存在与VHL相关性相关（p = 0.042）。与VHL相关肿瘤或保持稳定（70.8%,17/ 24），或退缩（25.0%,6/24），只有4.2%（1/24）进展。散发病例对治疗表现出更显著的差异反应，66.7%（4/6）的肿瘤缩小，而同等比例（16.7%，各1/6）的有肿瘤进展或保持稳定。稳定肿瘤和退缩肿瘤均属于LC率；总体而言，93.3%（28/30）的患者获得了LC，其中与VHL相关患者的LC率（95.8%,23/24）高于散发性患者的（83.3%,5/6）。然而，由于散发性组的样本量较小，因此不能称其具有统计学意义。在整个随访期间，LC率仍然很高。对于幕上位置的VHL患者，LC在6个月时为100%，在治疗后12个月至60个月期间保持在96% （95% CI: 88%, 100%）。对于散发病例的幕上位置，在6个月时LC率为100%，在治疗后12个月至60个月期间保持LC率为80% (95% CI: 52%, 100%) （p = 0.39）。（图1，表3）。
图1。局部控制的Kaplan Meier曲线。
表3幕上部位局部控制率
3.4. 颅内整体控制
对于VHL患者，6个月时总体颅内控制率为87% (95% CI: 78%, 96%)， 12 - 36个月时为83% (95% CI: 74%, 94%)， 48和60个月时为71% （95% CI: 58%, 87%）。对于散发性病例，6个月时总体颅内控制率为100% (95% CI: 100%, 100%)， 12- 60个月时为90% (95% CI: 73%, 100%) （p = 0.41）。（图2，表4）。
图2。整体颅内控制的Kaplan Meier曲线。
表4总体颅内控制率。
3.5. 放射副反应
VHL队列的中影像随访时间为46.0个月（范围：46.0 - 104.0），散发性队列的中影像随访时间为53.0个月（范围：8.8-93.5），这足以评估长期临床结果。在整个5年随访期间，无论是VHL组还是位于幕上的散发性病例，均未发生GKRS诱导的放射性坏死，这表明VHL和散发性患者的治疗耐受性良好。在任何随访组中均未观察到继发于HBs的死亡。
3.6. GKRS治疗后的补救性治疗
GKRS治疗后的结果显示，散发性和与VHL相关的血管母细胞瘤在补救性治疗需求方面存在差异。在散发性组中，五分之二的病例接受了额外的SRS治疗作为补救性治疗。相反，在随访期间，24例与VHL相关患者均未接受额外的SRS治疗或任何其他形式的补救性治疗。
讨论：
在这项多中心国际回顾性研究中，共纳入13例患者的30个幕上HBs（血管母细胞瘤），其中24例为VHL病变，6例为散发性HBs。VHL患者既往颅脑手术次数1.5次（IQR: 0.0 - 5.0），散发性颅脑手术次数1.0次（IQR: 0.0 - 3.0） （P = 0.4）。在病变大小方面，与VHL相关HBs （0.2 cc, IQR: 0.0-8.2）小于散发性肿瘤的（3.7 cc, IQR: 0.4-10.8） （p = 0.009）。VHL的中位边缘剂量（17.0 Gy, IQR: 12.0 - 23.0）远高于散发性病例的（13.0 Gy, IQR: 12.0- 18.0） （p = 0.031）。关于GKRS治疗的适应证，在VHL中，95.8%（23/24）接受了初级治疗，而在散发性病例中，只有50%（3/6）接受了初级治疗。
在最后一次随访中，有93.3%（28/30）的患者获得了局部控制（LC）， 与VHL相关患者的LC率（95.8%,23/24）高于散发性患者的（83.3%,5/6）。在整个随访期间，LC率仍然很高。对于幕上位置的VHL患者，LC在6个月时为100%，在治疗后12个月至60个月期间保持在96% （95% CI: 88%, 100%）。对于幕上位置的散发病例，LC在6个月时为100%，在治疗后12个月至60个月期间保持在80% (95% CI: 52%, 100%) （p = 0.39）。在任何随访组中均未观察到HBs导致的死亡。治疗后6个月，OS为100% （95% CI: 100%, 100%）。12个月后，OS稳定在91% (95% CI: 75%, 100%)，并在整个60个月的随访中保持一致。研究期间未观察到放射副反应。
中枢神经系统HB是VHL疾病最常见的表现，大约80%的HB患者最终会发展为中枢神经系统HB。关于幕上HB， Peyre等证明，在他们的研究中，所有幕上HB患者进行VHL突变检测均为阳性。Lonser等证实，在225例中枢神经系统HB患者中，10.23%为幕上病变。最近的一项系统综述显示，27.5%的幕上HB患者属VHL阳性。Chen等报道45.1%的幕上HB与VHL相关。在我们的研究中，61.5%（8/13）的个体和80%（24/30）的病变表明VHL突变。
关于位置，最近的一项系统综述表明，鞍区/鞍旁区（28%）是最常见的HB发生部位，其次是额区（24%）、颞区（14%）、顶叶（11%）和脑室内（11%）。Mills等研究表明58%的幕上病变发生于大脑，26%发生于鞍区/鞍旁，10%发生于脑室内。Peyer等证实，颞叶（6/13）是幕上HBs最常见的部位。Chen等指出额叶（32.6%）是幕上HBs最常见的部位，其次是颞叶（31.4%）和枕叶（7%）。在我们的研究中，颞叶是最常见的部位（50%），其次是额叶（23.3%）和顶叶（20%）。
一些研究调查了幕上HBs的形态。Chen等的研究表明，幕上HBs中有27%为囊性病变，而Mills等的研究表明，33%为囊性病变。最近的一项系统综述显示，实性HB是最常见的类型（61.1%），其次是实性囊性HB（22.1%）和囊性伴结节HB（10.6%），而囊性HB仅占6%[3]。在我们的研究中，86.2%（25/29）为实性，13.8%（4/29）为囊性。
以实现GTR为目标的手术切除被认为是幕上HBs的主要治疗干预措施。最近的一项系统综述表明，78.6%的患者达到了GTR。如果病变位于重要功能区或无法切除，SRS治疗是手术切除的替代治疗选择。最近，一些研究评估了SRS治疗模式在中枢神经系统HBs中的疗效；然而，关于SRS应用的数据不足，仅局限于幕上HBs。Qiu等对SRS治疗VHL相关 CNS HBs疗效的荟萃分析。他们证明SRS导致5年总LC为91.7%。Pan等对中枢神经系统HBs的SRS结果进行的荟萃分析显示，无论VHL状态如何，SRS治疗导致的5年无进展生存率（PFS）为88.4%，颅内和脊柱病例之间没有显著差异。Yoo等证明，所有HBs的5年LC为91.3%，散发性和与VHL 相关个体的5年LC分别为91.7%和92.9%。Silva等评估的LC在12个月、36个月和60个月分别为100%、90%和85%。Liebenow等证实，在15例101例颅内HBs患者中，中位边缘剂量为17.8 Gy （IQR: 17.8 - 19.9）的SRS治疗后，PFS分别为97%、80%和46%。Sayer等在14例颅内HBs患者中使用了中位边缘剂量为18 Gy（范围10-25）的GKRS治疗。他们证明GKRS在1年、5年和10年的LC率分别为89%、74%和50%。Kano等将SRS治疗应用于186例HB患者，其中15例为幕上HB。在这15例患者中，7例为散发性，8例为与VHL相关。他们证明放射外科治疗后3年的OS为94%，10年的OS为74%，关于肿瘤进展，41%的与VHL相关HB组有新的病变，16%的散发性个体经历肿瘤复发。我们证明，在大多数情况下，与VHL相关和散发性肿瘤的生长要么是退缩，要么是保持在相同的体积。与VHL相关病变表现出较好的LC；但由于样本量小，未进行统计分析。
最近，几种新型药物被用于治疗HBs。由于血脑屏障的不渗透性，化疗药物通常不用于神经肿瘤的治疗。洛莫司汀、卡莫司汀和尼莫司汀是HBs最常用的化疗药物。其中一种潜在的新型药物是belzutifan，它是一种低氧诱导因子2α (HIF-2α)抑制剂，通过阻止HIF-1α和HIF-2β之间的相互作用，从而抑制HIF-2α生长因子的表达。一些研究已经证明了belzutifan对HB的疗效，特别是对与VHL相关病例。包括帕唑帕尼（pazopanib）在内的其他几种药物也显示出对HBs的良好疗效。这些药物与SRS模式的使用可能导致较高的有利结果率。
5. 局限性
我们的研究有一些局限性。首先，由于幕上HBs的罕见性，我们的研究样本量小，需要多中心的大规模研究来进一步阐明该病的自然史。如此小的样本量也可能影响区分显著差异的统计能力。其次，我们研究的回顾性设计可能导致选择偏差和混淆变量。此外，本研究没有关于belzutifan使用情况的数据。
结论：
SRS在幕上HB（血管母细胞瘤）的临床过程中具有重要作用。它可以被认为是手术切除的有效替代方案，甚至在适当选择的病例中作为一线治疗方案。
幕上HB是一种罕见的临床疾病，文献资料有限。手术切除一直是幕上HB的主要治疗选择。最近，包括GKRS在内的SRS治疗模式在颅内HBs的治疗中表现出了很好的作用。
我们证明SRS可以在幕上HB的治疗中发挥重要作用，甚至作为一线治疗选择，因为它具有高效率和低并发症的特点。我们证明SRS治疗可能对与VHL相关病变更有效。需要进一步的前瞻性、大规模、双臂研究来准确比较手术切除和SRS治疗。
