《Neurosurgical Focus》杂志 2024 年11月1日在线发表（ Neurosurgical Focus Volume 57 (2024): Issue 5 (Nov 2024): Contemporary Applications of Laser Interstitial Therapy ）美国The Warren Alpert Medical School of Brown University的Jia-Shu Chen , Alexander F Haddad , Jason E Chung ,等撰写的《磁共振引导激光间质热疗与开颅手术治疗脑肿瘤放射性坏死的成本-效果分析。A propensity score-matched cost-effectiveness analysis of magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy versus craniotomy for brain tumor radiation necrosis》(doi: 10.3171/2024.8.FOCUS24417. )。
目的：
由于立体定向放射外科在现代治疗中的应用越来越广泛，放射性坏死正在成为脑肿瘤患者日益普遍的并发症。磁共振引导激光间质热疗（MRgLITT）是一种新的微创治疗方式，在治疗放射性坏死方面已显示出与开颅手术相当的疗效。尽管MRgLITT的使用带来了巨大的额外费用，但迄今为止还没有研究比较过它们的成本效益。本研究旨在评估MRgLITT与开颅手术在具有相似放射性坏死表现的患者中的成本-效果。
在过去的十年中，立体定向放射外科治疗（SRS）的使用在成为各种脑转移瘤的一线治疗和复发性恶性胶质瘤的潜在治疗方式后显着增加。然而，SRS治疗的扩大应用同时导致了放射副反应的更大流行。放射性坏死是最受关注的问题之一，影响25%-46%的患者，这取决于放射剂量、分割、治疗体积和全身治疗（如化疗、免疫治疗）的使用。放射性坏死的一线治疗包括无症状患者的观察和有症状患者的皮质类固醇或贝伐单抗治疗然而，在药物治疗难治性病例或涉及免疫治疗的病例中，皮质类固醇是不可持续的，因为它们具有长期的副作用和与免疫治疗的负面相互作用。在这些情况下，手术切除历来能提供良好的局部控制。然而，开颅手术也有其自身的风险，包括术后神经功能障碍、感染和长达4-8周的恢复时间，考虑到这些患者的预后，这是特别不可取的。因此，磁共振引导的激光间质热疗法（MRgLITT）是一种微创技术，其疗效相当于开颅手术，已成为放射性坏死治疗手段的重要补充。
多项前瞻性试验表明，MRgLITT可以很好地控制放射性坏死，1年总生存率（OS）介于71.1%至77.1%之间，与开颅手术相似。此外，MRgLITT具有住院时间短、并发症发生率低的优势，并通过改善行动能力、心理健康、自我保健和参与日常生活活动来改善生活质量。虽然这些优点应该使其具有成本效益，但MRgLITT的资本投资高，一次性设备成本高，使用寿命有限，根据制造商的说法，该技术需要每年进行维护，并且每次损坏的风险都增加。这些考虑产生了一个问题，MRgLITT的成本效益如何与放射性坏死的开颅手术相比较。到目前为止，已经有关于MRgLITT治疗原发性和转移性脑肿瘤（以及耐药性癫痫的成本效益的研究，但没有关于放射性坏死的研究。此外，肿瘤的成本效益研究要么是单中心研究，要么仅限于医疗保险报销范围，从而限制了推广。因此，本研究旨在1)从国家住院患者样本（NIS）的多个美国医疗保健支付者的角度量化MRgLITT治疗放射性坏死的成本，2)利用多个机构的数据评估其相对于开颅手术的成本效益，以帮助指导放射性坏死的决策。本研究还旨在描述放射性坏死手术治疗的国家趋势，并确定每种治疗结果和并发症的预测因素。
方法：
查询2011年至2020年全国住院患者样本（NIS），对放射性坏死患者进行开颅或MRgLITT治疗。入院费和治疗费用（ Admission charges and costs ）经通货膨胀调整为2020美元。手术队列根据人口学、临床和入院特征进行倾向评分匹配。多变量线性和逻辑回归分析确定了干预类型和结果之间的关联。建立了半马尔可夫模型来模拟开颅手术与MRgLITT的治疗。成本、转移概率和健康状态效用来源于NIS、来自多个中心的个体患者结果、来自单中心的前瞻性生活质量数据，并通过其他研究进行验证。采用蒙特卡罗模拟和概率敏感性分析来评估两种模式之间的成本效益。
研究设计
这是一项对医疗成本和利用项目（HCUP） NIS的回顾性队列研究，NIS是最大的全付款人行政医疗数据库，占美国所有住院患者的20%和美国人口的97%鉴于FDA分别于2010年和2013年批准Visualase （Medtronic）和NeuroBlate (Monteris) MRgLITT系统的临床使用，NIS使用ICD-9和-10修订代码查询了2011年至2020年的入院情况。由于NIS的未识别、可公开获取的性质，本研究免除了IRB的批准和知情同意。本研究遵循STROBE队列研究指南
病人的选择
查询成年患者（年龄≥18岁）的记录，以诊断原发性或继发性脑肿瘤相关的放射性坏死。然后选择那些接受MRgLITT或开颅手术的患者进行进一步分析。仅接受药物治疗的患者被排除在外。用于构建队列的ICD-9和-10代码详细见补充表1-3。
患者变量和结果
NIS中选择用于分析的变量包括年龄、种族、保险类型、所有患者精细化诊断相关组（APR-DRG）疾病严重程度和死亡风险（轻微、中度、严重、极端）、脑肿瘤类型（原发性、继发性）、住院类型（选择性/急诊、转院、周末）、收入四分位数和医院特征（规模、地理区域、城市/农村、教学机构）。选择性病例是预先安排的入院，而不是通过创伤激活，急诊科（ED）或直接从其他医院转来的。APR-DRG疾病严重程度和死亡风险方案是一个分类系统，根据患者的临床表现衡量患者的资源强度虽然APR-DRG分级提供了对患者病情的深入了解，但也提取了个体合并症，以提供有关其预后的更详细的细节。合并症包括慢性肺病、充血性心力衰竭、抑郁症、糖尿病、血液系统疾病（如贫血、血小板减少症）、高血压和瘫痪。
感兴趣的主要结果是总入场成本，这是通货膨胀调整到2020美元，使用价格包。住院总费用是整个住院期间发生的实际费用，包括与手术和住院有关的人员（如护理人员、技术人员）的工资；手术和围手术期护理所需的用品、检查和药物费用；以及使用和维护相关医院设施（例如，ICU、手术室、麻醉后护理病房）的费用。还审查了总收费，其中包括医院在谈判前开出的帐单金额，并反映了具体医院对有关手术及其相关住院所采用的标准收费。次要结局包括出院处置（家庭、短期医院、专业护理机构）、住院死亡率、并发症和住院时间（LOS）。并发症包括中风或颅内出血、其他神经系统事件如脑膜炎和颅内脓肿、心脏事件如心肌梗死和心脏骤停、肺部事件如急性呼吸衰竭和栓塞、急性肾损伤、深静脉血栓形成、伤口破裂、肺炎或尿路感染等颅外感染和败血症。用于提取合并症和并发症的ICD代码列于补充表1-3。
统计分析
所有分析均在RStudio （version 1.2.1335, RStudio Inc.）中进行。该调查包用于应用NIS加权并创建稳定的国家估计以供分析。根据HCUP的数据使用协议，为保护患者的机密性，在报告时掩盖了< 11个观察值的变量。MRgLITT和开颅手术亚组的倾向评分与手术年龄、性别、肿瘤类型、种族、APR-DRG疾病严重程度和死亡风险、入院类型、保险类型、收入四分位数和使用MatchIt包的医院特征相匹配。进行倾向评分匹配，以最大限度地提高可能接受MRgLITT或开颅手术的患者进行比较的可能性。这对分析至关重要，因为脑肿瘤放射性坏死的表现非常不均匀，这在治疗方式之间产生了不同的选择标准。文献表明，MRgLITT的有效性受到目标的大小和形状的限制；具体来说，它是最理想的局限病变< 3厘米直径不幸的是，NIS中没有记录病变的大小和形状，因此两个队列无法相应地匹配，这从本质上降低了我们可以解释的异质性。鉴于倾向评分匹配在小样本量上的局限性，以及与MRgLITT相比固有的更大的开颅量，采用2:1的比例进行多对一匹配，以提高治疗效果的精度，最大化样本量，同时最大限度地减少治疗效果中的偏差用均值和95%置信区间总结连续变量，并通过Mann-Whitney u检验进行比较。分类变量描述为频率和比例，并使用卡方检验进行比较。对匹配的队列进行多变量线性和逻辑回归，以确定技术是否与术后和财务结果独立相关。只有单变量回归中p < 0.10的变量才被纳入多变量回归。双尾p < 0.05为有统计学意义的阈值。
成本效益分析
使用rcea包构建连续时间状态转换模型来模拟在美国医疗系统中首次出现放射性坏死病例，接受手术治疗并进行后续随访的成年患者的经历。该模型由三种过渡状态组成，包括手术后疾病稳定、疾病复发（定义为放射性坏死或肿瘤进展，因为这两种情况在这些患者术后都是可能和常见的）和死亡。通过将flexsurv包应用于四个不同中心接受MRgLITT或开颅治疗放射性坏死的患者的真实进展和OS数据，得出了与时间相关的转移参数和在健康状态之间移动的概率。时间范围设定为4年，因为中位生存期范围为1至2年，这取决于潜在的病理，我们希望在合理的范围内考虑长期幸存者。每个健康状态的效用，由质量调整生命年（QALYs）定义，由Lester-Coll等人估计，并与其他相关研究的估计进行验证，以确认其准确性。该模型从美国第三方付款人的角度评估了成本。放射坏死的手术费用来源于我们的NIS分析。以常规门诊就诊、意外急诊科就诊和手术后相关医疗服务（如熟练护理设施、家庭护理）以及（如果适用的话）疾病复发为形式的医疗维护成本由Guérin 等人和Liu等人估算。过渡状态模型拟合为威布尔分布，而健康状态公用事业和维护成本的不确定性分别遵循β和γ分布，并每年折现3%。如前所述。进行了蒙特卡罗概率敏感性分析，10000次模拟，以评估MRgLITT治疗与开颅术相关的放射性坏死的成本效益。主要结局为增量成本和质量指标，用于计算增量成本-效果比（ICER）。如果一种治疗策略的ICER低于每获得10万美元的社会支付意愿（WTP）值，则该治疗策略比另一种治疗策略更具成本效益。绘制了成本效益平面和可接受度曲线，以可视化在不同WTP阈值下具有成本效益的模拟比例。
结果：
在指定的研究期间，2869例脑肿瘤放射性坏死患者接受了神经外科干预治疗。倾向评分匹配后，相对于开颅手术，MRgLITT与较短的住院时间(LOS；β = -1.81, p = 0.002)，并发症发生率较低（OR 0.18, p = 0.033），出院率较高（OR 3.05, p = 0.041），但两种方式的总住院费用无差异（β = 6229美元，p = 0.081）。在蒙特卡罗模拟中，与开颅治疗的患者相比，接受MRgLITT治疗的患者在1年随访时疾病（放射性坏死或肿瘤）复发的概率较低（13.5%对22.0%,p < 0.001），但死亡率风险相当（22.8%对22.3%,p = 0.429）。在4年的时间范围内，MRgLITT的增量成本为- 25,685美元，增量有效性为0.14质量调整生命年（QALY），相对于开颅手术，每个QALY的增量成本-效果比为- 183,464美元。
病人群
在指定的研究期间，11514例脑肿瘤放射性坏死患者入院，其中2869例（24.9%）接受神经外科治疗。在此期间，放射性坏死病例总数逐年显著增加(β = 122.57, 95% CI 58.24-166.90, p < 0.001；图1 a)。在手术治疗的患者中，2640例（92.0%）行开颅手术，229例（8.0%）行MRgLITT。开颅手术的总病例量（β = 30.56, 95% CI 11.70-49.43, p = 0.003）和MRgLITT （β = 6.71, 95% CI 3.65-9.78, p = 0.003）也逐年显著增加（图1B）。然而，当作为放射性坏死的年总病例的比例时，只有MRgLITT的年发生率增加（β = 0.27%, 95% CI 0.10%-0.44%, p = 0.015），而开颅手术的发生率没有变化（β = - 0.98%, 95% CI - 1.83% - 0.13%, p = 0.054）。表1总结了通过手术分层进行2:1倾向匹配前后队列的人口统计学、临床特征和入院细节。配对前，MRgLITT在选择性（80.3% vs 61.7%, p = 0.014）和转移性（82.5% vs 57.8%, p < 0.001）病例中的使用频率高于开颅手术。患者的种族身份分布也有显著差异（p = 0.006）。开颅手术在白人（76.8% vs 66.5%）和西班牙裔（9.3% vs masked率）患者中使用较多，而MRgLITT在亚洲（8.9% vs 2.2%）和其他种族（11.2% vs 2.8%）患者中使用较多。值得注意的是，MRgLITT仅在城市学术中心使用；而开颅手术的医院类型差异无统计学意义（p = 0.079），绝大多数病例（88.3%）也发生在城市教学医院。配对后，在任何人口统计学或临床特征上没有显著差异；最值得注意的是，选择性、原发性脑肿瘤和转移性疾病病例的比例相当。
病人的结果
表2描述了整个队列和匹配队列的即时术后结果和财务细节。配对前，MRgLITT治疗与开颅手术相比，患者的LOS（3.8天vs 6.7天，p < 0.001）较短，并发症发生率较低（8.7% vs 25.6%, p = 0.012），出院率较高（69.7% vs 49.5%, p = 0.011）。在检查并发症的各个类别时，虽然开颅组的术后卒中和颅内出血发生率高于MRgLITT组（10.8% vs遮盖率，p = 0.061），但没有显著差异。值得注意的是，MRgLITT后没有住院患者死亡（0% vs 1.1%, p = 0.483）。倾向评分匹配后，MRgLITT仍有较短的LOS (3.5 vs 5.4天，p < 0.001)，较低的并发症发生率（6.7% vs 21.0%, p = 0.037）和较高的出院率（71.4% vs 49.0%, p = 0.017）。然而，MRgLITT的每次收费更高（157,307美元对114,349美元，p = 0.015）。尽管相关费用更高，但MRgLITT住院的总费用与开颅手术的总费用没有显著差异（35,995美元对28,448美元，p = 0.085）。
与结果的关联
表3和表4分别列出了术后即时和财务结果的多变量回归模型。在控制了与结果相关的其他变量后，在可选择任何一种手术的可比较患者中，MRgLITT的使用与较短的LOS （β = - 1.81, 95% CI - 2.90至- 0.72,p = 0.002）、较低的术后并发症发生率（OR 0.18, 95% CI 0.04-0.86, p = 0.033）和较高的出院率（OR 3.05, 95% CI 1.05-8.82, p = 0.041）独立相关。虽然MRgLITT的使用与医院更高的收费独立相关（β = 44,646美元，95% CI $16,042 - 73,251美元，p = 0.004），但与实际总住院费用的差异无关（β = 6,229美元，95% CI - 834 - 13,292美元，p = 0.081）。
成本效益
根据Smith等、Riviere-Cazaux等、Shah等、30和Telera等的机构经验，对不同健康状态下放射性坏死患者随时间的分布进行了建模，如图2A所示。开颅组治疗后1年疾病复发的平均概率显著高于MRgLITT组（22.0% vs 13.5%, p < 0.001）。然而，开颅手术和MRgLITT治疗后1年的平均死亡风险没有差异（22.3% vs 22.8%, p = 0.429）。蒙特卡罗模拟表明，MRgLITT比开颅手术更具成本效益，ICER为- 183,464美元/QALY（表5）。更大的成本效益归因于在4年的时间范围内，以更低的成本（- 25,685美元）获得了QALY（0.14）的正收益。成本效益平面显示，大多数模拟（85.4%）认为，在WTP为10万美元时，MRgLITT是更具成本效益的干预措施（图2B）。在概率敏感性分析中，MRgLITT作为所有WTP阈值中更具成本效益的策略占主导地位（图2C）。
讨论：
医疗保健干预的成本效益是患者、医生和医疗保健系统做出明智决策的重要组成部分。因此，我们提出了MRgLITT的第一个成本效益分析。MRgLITT是一种日益流行但潜在昂贵的微创干预，用于治疗放射性坏死。放射性坏死是现代脑肿瘤治疗中日益普遍的并发症。结果表明，虽然MRgLITT与更高的医院费用有关，但与开颅手术相比，实际上并没有更高的住院费用。此外，我们发现MRgLITT是更具成本效益的手术，这可能归因于其并发症的发生率较低，良好出院处置的几率较高，这转化为生活质量和医疗融资的即时和长期改善。
本研究的一个优势是应用倾向评分匹配，以尽量减少患者表现的异质性，并增加两种手术方式进行头部比较的能力。之前的两项MRgLITT治疗脑肿瘤的成本-效果研究都没有使用倾向评分匹配。此外，一项研究将目标人群定义为不适合切除的患者，从而削弱了MRgLITT是否更具成本效益的结论的能力。有趣的是，在我们的研究中，倾向得分匹配后，医院收费的差异变得显著。这一发现强化了MRgLITT昂贵的看法，因为其他类似的患者收取不同的费用，并且MRgLITT治疗的其他可计费方面（例如LOS）较低。然而，MRgLITT的额外费用，包括资本投资、技术服务和一次性设备，可能被夸大了，因为在匹配之前和之后的实际医疗成本并没有不同。将MRgLITT和其他新的微创技术与高医疗费用的概念联系起来，可能会对高质量的医疗造成不必要的障碍，并增加患者和医疗系统的费用。增加微创手术的使用可以减少住院天数和并发症，从而节省数亿美元，而对此类手术的使用不足可能会错过提高所提供医疗价值的机会在未来的研究中，评估MRgLITT的融资是否阻碍了其使用将是很重要的。此外，MRgLITT还有其他潜在的障碍，包括只能在城市学术医院进行，正如本研究所见。众所周知，能够提供MRgLITT的第四元中心在本质上有较高的收费和成本，这不仅限制了患者的获取，而且混淆了我们量化的成本效益的大小因此，重要的是确定限制MRgLITT可及性的其他差异，并制定新的战略使其使用更加公平。
与其他关于MRgLITT治疗脑肿瘤的成本效益研究一致，在本研究中，MRgLITT是更具成本效益的方法。然而，我们的模型有几个独特的品质，加强了结果的有效性。首先，实现半马尔可夫多状态模型（semi-Markov multistate model）更准确地模拟脑肿瘤患者的进展。该模型不仅考虑了两种以上的健康状态（例如，稳定、进展、死亡），而且状态之间的转换概率也考虑了每个先前状态所花费的时间。这更能代表脑肿瘤患者的经历，其转移风险随时间动态变化其次，我们的模型不是像许多决策模型中常见的做法那样，使用研究水平的比率、危害和风险估计来模拟过渡参数，而是拟合来自四个不同机构的真实世界的个体患者结果。这不仅提高了统计能力，而且减少了来自患者选择、机构特定实践和外科医生专业知识的偏差，这些偏差在模拟一个机构的经验时更有可能影响结果
当检查每个过渡状态随时间的概率时，有趣的是，与开颅治疗的患者相比，MRgLITT患者的复发概率较低，但死亡率相似。这与Hong等的头对头比较非常吻合，他们观察到MRgLITT患者1年无进展生存（PFS）率更高（72.2%对61.1%），但相对相似的OS率（69.0%对69.3%），尽管是在只有转移性疾病的患者队列中在我们的模型中，MRgLITT的中位生存期也与Chan等人进行的另一项独立研究的结果一致，他们估计生存期约为2.5年。
总的来说，在几项研究中，MRgLITT后PFS增加的趋势可能是一种被低估的优势，有助于这种方式的成本效益。当癌症患者接受MRgLITT时，他们可以继续接受化疗、免疫治疗和其他靶向药物，而开颅手术患者则需要几周的时间来让伤口愈合。也有证据表明，MRgLITT可以通过破坏血脑屏障、允许更大的化疗外显率、刺激更大的肿瘤抗原密集外泌体释放、细胞因子产生、细胞毒性T和自然杀伤细胞活性来增强患者对全身治疗的反应，从而使免疫治疗发挥作用43在未来的研究中，这些潜在的治疗益处以及它们是否会降低复发率仍需要量化。然而，在我们的模型中，降低复发风险确实增加了MRgLITT的成本效益，因为它降低了额外治疗的成本和必要性，否则会降低患者的生活质量。随着长期支付医疗费用的项目（例如，改善医疗的捆绑支付）的发展，以及并发症的成本从付款人转移到医院（例如，基于价值的购买）的增加，理解并继续评估MRgLITT的成本效益将是重要的，特别是考虑到其独特的优势和近年来使用率的提高。
研究的局限性
这项研究并非没有局限性，其中大部分是由于NIS的内在品质。由于ICD编码细节有限，除了肿瘤大小和形状外，该队列无法根据病变位置以及同时进行的全身治疗进行表征和匹配。这些变量是异质的，涉及决策，并与结果相关。例如，大的、不规则形状的非语言皮质病变通常采用开颅治疗，但更容易出现较长的LOS，并出院到康复机构和/或进一步治疗。虽然我们通过倾向性匹配尽可能地控制异质性，但由于开颅术用于更复杂的病变，缺少这些变量可能会导致开颅术结果不正确。未来，前瞻性研究将需要更好地考虑这些变量。此外，《国际疾病分类》的编码存在差异和重叠。虽然我们有意选择的编码是全面的，但不同机构的诊断、程序和并发症可能编码错误或分类不同，从而产生不完整和有偏见的研究样本。此外，NIS的范围仅限于录取事件。因此，可能影响成本和并发症概况的延迟并发症无法分析。最后，由于缺乏可靠的数据来构建模拟，该模型没有考虑收入损失和早期重返工作岗位所恢复的潜在收入。因此，MRgLITT的成本效益可能被低估了。
结论：
在脑肿瘤放射性坏死患者的治疗中，对于可接受MRgLITT或开颅手术的脑肿瘤放射性坏死患者，MRgLITT是一种比开颅手术更具成本效益的治疗策略。MRgLITT的成本效益可能归因于较短的LOS，较低的并发症发生率，术后立即出院率较高，以及长期随访中较低的疾病复发风险。未来的研究将需要阐明MRgLITT是否能带来更好的PFS，以及该程序的可及性障碍，以便实施新的策略，让更多的患者从其公平使用中受益。
