《Journal of Neurooncology》杂志 2024年6月 12日在线发表美国University of Minnesota Twin-Cities,的Rajiv Dharnipragada , Rena A Shah , Margaret Reynolds ,等撰写的《在新诊断脑转移瘤患者中激光间质热治疗合并巩固性立体定向放射外科(LITT-cSRS)的应用。Laser interstitial thermal therapy followed by consolidation stereotactic radiosurgery (LITT-cSRS) in patients with newly diagnosed brain metastasis》（doi: 10.1007/s11060-024-04712-4. ）。
简介:
对初次放射外科后局部复发的脑转移瘤(BMRS)，先前研究了激光间质热治疗合并巩固性放射外科(LITT-cSRS)的有效性和安全性。在这里，我们描述了LITT-cSRS在新诊断的脑转移瘤患者中的临床结果。
随着人口老龄化，癌症风险增加，全球人口结构向老年化转变，表明癌症是一个新兴的公共卫生挑战。据估计，10-35%的癌症患者在其临床过程中发生脑转移瘤(BM)。对于无相关神经系统症状的寡转移性疾病，立体定向放射外科(SRS)已成为主要治疗方法。从5项前瞻性临床试验中收集的证据显示，一般情况下，SRS治疗脑转移瘤的1年局部控制率约为70%。然而，对于较大的脑转移瘤或如黑色素瘤、肾细胞癌和结肠癌等放射抵抗组织学转移瘤，局部控制仍然很差。
放射外科在这些情况下的有效性能否进一步提高仍是一个悬而未决的问题。激光间质热疗(LITT)，也称为立体定向激光消融(SLA)，涉及光纤激光探针在目标区域的立体定向插入。随后的激光激活诱导高热凝固性坏死，导致靶组织的破坏。近年来，LITT在神经肿瘤学中的临床应用迅速增加。我们的研究小组首次证明，对SRS (BMRS)后复发的脑转移瘤进行LITT治疗，可以在随后的放射外科治疗后增强持久的局部控制，这一发现随后被其他人重复。我们将该策略称为LITT-巩固性 SRS(或简称LITT-cSRS)。这一观察结果的理论基础包括:(1)高温组织破坏降低了总体肿瘤负荷(2)肿瘤破坏区附近的区域暴露于亚致死的高温下，从而增强了辐射的杀瘤作用。
我们希望探讨LITT-cSRS在新诊断的BM患者中的安全性，并提供试点疗效数据。为了确定新诊断的BM患者，我们注意到与单独SNB相比，立体定向针活检(SNB)后合并LITT并不会增加联合手术的风险。因此，对于需要SNB进行明确组织诊断的脑肿块患者，例如患有两种不同癌症诊断的患者，可以安全地将LITT添加到SNB中。在这里，我们报告了新诊断的BM患者接受SNB+LITT和cSRS的前瞻性系列结果。从程序发病率、住院时间和再入院风险来衡量，SNB+LITT和cSRS的安全性是有利的。
方法:
回顾性分析2017年至2023年间，连续10例新诊断为病因不明的脑肿块的癌症患者，这些患者在相同的环境下接受了立体定向针刺活检(SNB)和LITT，然后进行合并巩固性SRS (cSRS)，随访时间> 6个月。收集临床和影像学结果。
患者登记和数据采集
该回顾性病例系列是根据机构伦理审查委员会批准的方案IRB00006950进行的。在回顾了临床病史和MR结果后，在一个多学科会议上提出了立体定向针活检(SNB)作为明确组织诊断的建议。在同一过程中，向患者介绍了SNB后LITT的风险和益处。
对于同意LITT-cSRS手术的患者，LITT-cSRS的知情同意由治疗神经外科医生和放射肿瘤学家独立获得。收集了连续接受SNB+LITT后cSRS且生存期>6个月的BM患者的信息。从电子记录系统中提取的信息包括:人口统计学(性别和年龄)、临床病史(原发肿瘤类型、肿瘤位置、Karnofsky一般表现状态（ Performance Status，KPS)和皮质类固醇的使用)、手术前后病史(从LITT到cSRS的时间、手术发病率、住院时间、急诊室表现、30天和90天再入院)和长期结果(MRI和临床随访)。
LITT手术后两周，神经外科医生对患者进行术后随访，并对后续的SRS治疗进行回顾。SRS治疗后一个月，患者由放射肿瘤学家和神经外科医生进行SRS后访问。在SRS治疗后随访后，患者每2至3个月进行一次MRI监测。神经外科医生在监测核磁共振成像后两周内就看到了这些患者。随访时间以SRS治疗的时间计算。总生存期(OS)从最初的癌症诊断开始计算，而局部对照(LC)从LITT治疗时开始测量。
LITT和巩固性SRS
LITT程序按照既定方案进行[21]。使用Visualase系统(Medtronic Inc.， Minneapolis, MN)治疗的病变，根据橙色像素覆盖的对比度增强区域评估消融程度，相当于在60°C下达到的组织损伤。cSRS在LITT一个月内给予，通过5 Gy的连续5次递送。
在用于指导放射手术的MRI序列方面，作为放射外科计划过程的一部分，获得了薄层(1mm)轴向T1加权磁共振成像序列。不使用GTV/CTC扩增来产生PTV。使用Leksell伽玛刀进行SRS治疗(瑞典Stockholm, Elekta Instrument AB,)。计划靶体积(PTV)定义为消融病灶的整体，包括造影增强区域。使用Icon系统处方PTV为50%等剂量线。
MRI评估
除非有特殊的临床或影像学发现，所有参与者每2-3个月进行一次定期监测MRI。三名独立的评估人员审查了核磁共振成像，包括治疗神经外科医生、放射肿瘤学家和一名独立的神经放射学家。根据先前发表的LITT-cSRS研究确定局部控制和FLAIR评估。为了解释术后增强扩张，只有在间隔超过三个月的两次连续MRI检查中符合RANO-BM标准时，才确认局部失败。通过比较轴向消融图像上的橙色像素(60°C下的组织损伤)与术前MRI上的对比度增强像素的总和，使用图像J (https://imagej.nih.gov/ij/)确定消融的程度。
结果:
BM的组织学为:乳腺癌(n = 3)，黑色素瘤(n = 3)，非细胞细胞肺癌(n = 3)，结肠癌(n = 1)，无伤口及手术并发症。所有患者出院回家，平均住院1天(范围:1-2天)。在一个月的随访中，所有患者都停止了皮质类固醇治疗。在SNB + LITT后12-27天(中位19天)进行cSRS。没有随后的急诊室表现，30天或90天内再次入院。Karnofsky一般状态评分(KPS)在随访3个月时保持稳定或有所改善。中位随访时间为416天(13.8个月;范围:199- 1096天)，LITT - cSRS后384天(12.8个月)有一次局部复发。除了该患者局部复发外，所有患者在6个月的随访中，LITT-cSRS治疗BMRS周围的FLAIR体积均下降。
研究人群
研究队列包括3名男性和7名女性患者。所有患者都在一个多学科肿瘤委员会中进行了审查，一致建议通过立体定向活检（SNB）进行组织诊断(图1)。需要进行明确组织诊断的原因包括:(1)对靠近硬脑膜或脑室的病变诊断不确定;(2)长期缓解患者的诊断不确定性;(3)诊断≥1种肿瘤的患者诊断不确定性。
图1。临床工作流程示意图。SNB:立体定向针刺活检。LITT，激光间质热疗法。cSRS:巩固性立体定向放射外科(在SNB+LITT术后一个月内进行)。
队列的平均年龄为62.5岁(范围:44-80岁)。KPS(Karnofsky Performance Score,)平均为88分(范围:70-100)。通过SNB获得的组织的最终组织学为乳腺癌(n=3)，黑色素瘤(n=3)，非细胞细胞肺癌(n=3)和结肠癌(n=1)。除一名患者外，所有患者在出现脑肿块时均开始接受皮质类固醇治疗。患者人口统计和肿瘤位置如表1所示。
表1。患者人口统计学和肿瘤位置。
LITT/cSRS及术后疗程
所有患者均接受SNB+LITT联合初始手术。所有患者均使用Visualase平台(Medronics, MN, USA)接受LITT治疗。由于Visualase软件不允许对消融程度进行定量评估，我们通过识别被热“杀死”区覆盖的对比度增强病变的百分比来定性评估消融程度，如橙色像素所示(见方法)。
除患者7外，在冠状面和矢状面图像上，热“杀伤”区覆盖了整个目标病变(图2和图3)。在SNB+LITT后，使用标准的16天皮质类固醇逐渐减少(4天，4mg BID, 3mg BID, 2mg BID和1mg BID)在SNB+LITT的一个月内，患者接受了消融腔轮廓勾画的巩固性放射外科(cSRS)治疗。
cSRS通过Gammaknife平台交付。SNB+LITT与cSRS的平均持续时间为19.6±5.32天(范围:12-27天)。所有患者随后都接受了系统性癌症定向治疗。无伤口并发症或其他手术并发症。所有患者出院回家，平均住院时间为一天(范围:1-2天)。90天内没有急诊病例。执行30天或90天无再入院或无再次升级皮质类固醇的治疗方案。LITT前后的KPS没有变化。同样，cSRS前后的KPS没有变化。
除患者7外，直到最后一次已知的随访，KPS持续或表现出改善。患者7在肿瘤复发时KPS从80恶化到60。在类固醇使用方面，除患者7外，所有患者随访时均停止使用皮质类固醇治疗。
典型病例1(患者4)
1例68岁女性，既往有乳腺癌病史，缓解期>10年，表现为头痛和左侧顶叶增强病变(图2A)。由于诊断的不确定性，多学科脑肿瘤委员会推荐明确的组织诊断，如果冷冻病理显示脑转移瘤的证据(随后在最终病理中证实)，患者同意接受SNB和LITT。患者进行了平稳的SNB+LITT，并于术后第1天出院回家(图2B)。在冠状位和轴位成像上，整个增强病变被消融区覆盖。在SNB +LITT后15天开始大分割放射外科治疗(5 Gy x 5次分割)(图2C)。SRS治疗后2个月的MRI显示消融腔的特征性“蛋壳样”外观(图2D)， 6个月的监测MRI显示消融腔缩小(图2E。对LITT- cSRS治疗的病灶保持局部控制，直到患者因全身疾病进展死亡(SNB+LITT后22个月)。
图2.典型病例(病例4):68岁女性，既往有乳腺癌病史(缓解期>10年)，表现为靠近硬脑膜的不规则形状增强病灶。(A)表现时的轴状位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。(B) LITT消融腔的冠状位和矢状位图像，以橙色像素表示。在冠状位和矢状位图像上实现了整个对比增强病变的覆盖。(C) LITT+cSRS后一个月的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。(D) LITT+cSRS治疗后16个月的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像
典型病例2(患者7)
一名67岁女性，同时患有乳腺癌和黑色素瘤，在接受免疫治疗时表现出认知能力下降。检查包括MRI，显示右侧尾状核区域的对比增强病变(图3A)。由于诊断的不确定性，多学科脑肿瘤委员会建议一个明确的组织诊断。患者接受了SNB，冷冻病理显示黑色素瘤转移(随后在最终病理中证实)，并在同一过程中进行了LITT消融病变(图3B)。在冠状位和轴位成像上，86%的增强病灶被消融区覆盖，在下缘和后缘留下一圈增强病灶。患者在SNB+LITT后14天接受了大分割放射外科(5 Gy x 5次分割)(图3C)。SRS治疗后2个月的MRI显示病变明显增强(图3D)， 6个月的监测MRI显示病变缩小(图3E)。然而，在12个月的监测MRI上，对比增强病变明显扩大(图3F)。
图3.典型病例(病例7):67岁女性，有乳腺癌和黑色素瘤病史，右侧尾状核区增强病变。(A)表现时的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。(B) LITT消融腔的冠状位和矢状位图像，以橙色像素表示。对比剂增强病变的覆盖率达到90%，在下缘和后缘留下造影剂增强肿瘤的边缘。(C) LITT+cSRS治疗后一个月的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。(D) LITT+cSRS后6个月的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。(E) LITT+cSRS治疗后12个月的轴位、冠状位、矢状位、FLAIR MR图像。对比增强区活检显示肿瘤复发。
患者表现出明显的认知能力下降。皮质类固醇治疗没有改善症状，患者最终接受了第二次SNB(组织证实复发性黑色素瘤)，随后进行了LITT，无并发症。患者在第二次SNB+LITT手术后约4个月死于全身性疾病进展。
影像学及临床随访
从cSRS时间计算随访时间和局部控制。中位随访为417天(范围:199- 1096天)。LITT后即刻MRI与cSRS前MRI比较，消融腔的MRI外观无明显变化。在LITT- cSRS后384天(12.8个月)出现了一次局部复发(患者7，图4)。值得注意的是，患者7是该系列中唯一一个LITT消融腔未覆盖整个对比增强病变的患者(表2;图3)。
表2 LITT-cSRS治疗特点。
表3 LITT-cSRS治疗结果。
图4研究队列的Kaplan Meier无进展生存率。中位随访时间为416天(13.8个月;范围:199- 1096天)。
讨论：
虽然最初认为SRS作为一种治疗BM的方法可以实现超过90%的肿瘤类型的持久局部控制，但独立的随机临床试验表明，在一年的时间里，这个数字更温和，约为70%。对于较大的肿瘤或肿瘤组织对放射有耐药性，这一比例降至50%以下，这表明对更有效的策略的临床需求尚未得到满足。作为解决这一未满足需求的第一步，我们探索了LITT-cSRS战略。在该系列中接受治疗的患者在初始SNB+LITT手术后一个月内进行了巩固性SRS (cSRS)。本文报道的新诊断的BM患者的结果显示了良好的安全性，与先前报道的复发性BM患者的LITT+cSRS相当。无手术并发症。所有患者出院回家，平均住院1天(范围:1-2天)。在90天的随访中，所有患者均表现出完好的Karnofsky一般表现状态(KPS)。没有30天或90天的再入院。
虽然该系列报道的当地控制(12个月时90%)似乎相当有利，但该试验系列的样本量小，随访时间短，限制了明确的结论。然而，有几个基本的考虑因素有利于LITT-cSRS方法。首先,在作为热“杀伤”区，LITT有助于减轻肿瘤负荷，这是提高放疗临床疗效的关键因素。其次，在“杀伤”区附近的区域，肿瘤细胞经历热疗，在杀瘤作用方面与辐射协同作用或唤起抗肿瘤免疫。最后，LITT可能产生超出初始病变尺寸的消融腔;随后的SR靶向消融腔，有效地在SRS靶标区域引入了一个边缘（subsequent SRS targeting the ablation cavity effectively introduces a margin to the SRS target region.）。在这些考虑的背景下，这里提出的结果值得进一步研究。
LITT-cSRS治疗后复发的黑色素瘤BM(患者7)令人沮丧。尽管该患者90%以上的肿瘤接受了LITT治疗，但肿瘤的下缘和后缘仍未得到治疗(图2B)。随后肿瘤在这些区域的生长(图2F)表明了消融范围在肿瘤覆盖方面的重要性，这是其他研究者之前所做的观察。这种复发进一步表明需要在LITT+cSRS之外发展治疗。在这种情况下，血脑屏障渗透全身治疗，包括免疫治疗和靶向治疗，是有吸引力的。正在进行的讨论和计划工作正在启动研究，探索SRS与选择性治疗联合使用时剂量的降低。必须在这些正在进行的努力的背景下评估LITT-cSRS的作用。
激光间质热治疗(LITT)消融后水肿是一种有充分文献记载的现象，其处理不当可导致严重的临床后果。除了明智地选择患者外，在大多数中心，LITT后地塞米松给药是一种标准做法。然而，从业人员和医疗机构在LITT后使用地塞米松方案方面存在相当大的异质性。我们的研究建议16天的减量方案(4毫克每天两次，连续4天，然后3毫克，每天2次，连续4天，然后2毫克，每天2次，连续4天，最后1毫克，每天2次，连续4天。这种结构化的逐渐减少LITT后地塞米松给药的方法值得未来研究加以考虑。
在治疗癌症患者群体中病因不明的新诊断脑肿块的策略方面，SNB+LITT相对于开颅切除/切除活检的相对优点值得进一步讨论。这两种选择都提供了组织安全以及明确的诊断，并在本病例系列中与患者在同意期间进行了审查。开颅手术通常需要延长恢复期，延迟后续全身治疗的开始。然而，对于引起肿块效应的病变，它提供了更好的分辨率。相比之下，由于其微创性，SNB+LITT允许迅速开始全身治疗(在几天内)。尽管如此，对于已经引起肿块效应的病变，LITT后肿胀的可能性增加了神经损伤的风险。最终，选择开颅手术还是SNB+LITT将取决于对临床情况、病变对大脑的影响以及患者偏好的明智评估。仔细考虑这些因素将指导最适当的行动方针，以获得最佳结果。据最近的一项荟萃分析报道，切除后SRS治疗的整体局部复发率为17.5%，术前SRS治疗的局部复发率为11%。未来的研究需要对这些治疗结果与LITT-cSRS进行直接比较。作为一个连续的病例系列，详细描述了在单一机构治疗的患者的临床结果，我
们的研究容易受到本研究设计固有的偏倚和局限性的影响，包括不同中心临床实践的异质性和有限样本量的约束。然而，这些偏差中的一些可以通过系列的连续性来减轻，这可以防止故意遗漏不利结果。此外，缺乏体积测量工具来量化Visualase系统的消融程度也限制了我们对消融程度重要性的推断。由于这些局限性，未来的前瞻性和随机对照试验(RCT)是必要的，以证实我们的研究结果。本研究可为这些验证性研究计划中的样本量计算提供依据。如果在未来的研究中得到验证，特别是对于BM本质难治性SRS，本文提出的结果有可能有助于建立新的医疗标准。
结论:
据我们所知，该病例系列首次描述了新诊断BM的LITT-cSRS。本研究结果为支持LITT-cSRS的安全性和有效性提供了试点数据，并为今后的研究奠定了基础。
我们的试点回顾性病例系列支持对新诊断的脑转移瘤进行脑活检和LITT消融后巩固性立体定向放射外科的安全性。
