SDC1：癌症免疫逃逸的“盾牌”，击破它疗效可翻倍！

学术 2024-11-29 00:06 四川

Syndecan-1（SDC1）是一种主要在上皮细胞和浆细胞中表达的硫酸肝素蛋白多糖，它在多种肿瘤（如乳腺癌、肺癌、胰腺癌等）的生长和转移中起着促进作用。然而，SDC1如何帮助癌细胞实现免疫逃逸尚不清楚。

近期，由上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所的刘永忠团队发表在Science Advances上的研究成果，题为“Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy”。该研究揭示了SDC1在肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫反应中的关键作用，并探索了抑制SDC1对提高免疫治疗效果的潜力。

该研究思维导图：

主要研究结果：

一．SDC1缺失增强了CD8+ T细胞对肿瘤生长的控制：通过分析TCGA数据库，发现SDC1在多种肿瘤中表达上调，并与不良预后相关。实验中，敲除Sdc1减缓了MC38结肠癌和小鼠B16黑色素瘤细胞的肿瘤生长，约60%的肿瘤体积减少。此外，SDC1缺失显著增强了CD8+ T细胞介导的肿瘤抑制作用，该效应依赖于CD8+ T细胞，因为耗竭这些细胞会消除SDC1缺失的抑制效果。

二．SDC1的缺失显著增加了肿瘤内CD8+ T细胞浸润及抗肿瘤活性：通过单细胞RNA测序，研究者们观察到SDC1缺失的肿瘤中，CD8+ T细胞表现出更活跃的效应分子表达，增强了细胞毒性功能。同时，SDC1缺失的肿瘤细胞对CD8+ T细胞的杀伤更为敏感，这与肿瘤细胞表面MHC-I分子的上调和对IFN-γ信号的增强反应有关。这些发现强调了SDC1在肿瘤免疫逃逸中的作用，并指出了通过SDC1抑制增强肿瘤免疫治疗的潜力。

图1.SDC1 抑制肿瘤中 CD8T 细胞的浸润和活化

三．SDC1介导的免疫排斥作用依赖于其胞外部分：通过功能恢复实验，研究者构建了SDC1的不同截短形式，并在SDC1缺失的肿瘤细胞中表达。结果表明，全长SDC1和缺失PDZ结构域的SDC1（ΔC30）能够恢复肿瘤生长并减少CD8+ T细胞的浸润，而缺失胞外域的SDC1（ΔEct）或糖胺聚糖链突变的SDC1（ΔGAG）则无此效果。这强调了SDC1胞外部分和糖胺聚糖链在调节抗肿瘤免疫反应中的关键作用。

图2.SDC1 的胞外结构域对于免疫排斥至关重要

四．SDC1缺失增强了肿瘤细胞对CD8+ T细胞毒性的敏感性：实验中，SDC1缺失的B16细胞与OVA特异性CD8+ T细胞共培养时，更易被清除。SDC1缺失导致肿瘤细胞表面MHC-I表达上调，增强了IFN-γ信号，从而提高了肿瘤细胞对CD8+ T细胞的识别和杀伤。这一发现表明，SDC1的缺失通过调节肿瘤细胞的免疫原性，增加了其对免疫细胞攻击的易感性。

图 3.SDC1 的缺失增强了肿瘤细胞对 CD8T 细胞毒性的敏感性

五．SDC1能下调肿瘤细胞中的IFN-γ信号：通过比较SDC1敲除与对照B16细胞的转录组，研究者观察到SDC1缺失增强了IFN-γ刺激下的ISG基因表达。SDC1缺失导致IFN-γ受体1（IFN-γR1）的表达增加，促进了IFN-γR1和MHC-I在肿瘤细胞表面的表达。此外，SDC1缺失的细胞展现出更强的p-STAT1信号，表明SDC1通过调节IFN-γ信号通路来抑制肿瘤免疫反应。

图 4.SDC1 缺失增强了 IFN-γ 信号传导

六．抑制SDC1能显著提高抗PD-1免疫疗法的效果：在小鼠模型中，SDC1缺失的肿瘤对PD-1抑制剂更敏感，表现为肿瘤体积的完全退化和CD8+ T细胞浸润及活性的增强。临床数据分析也显示，低SDC1表达的肿瘤患者对抗PD-1治疗有更佳反应，表明SDC1抑制剂与免疫检查点阻断疗法的联合应用是癌症治疗的有效策略。

图 5.靶向 SDC1 可提高抗 PD1 免疫疗法的疗效

总结：

这篇文章揭示了SDC1在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，并提出了通过抑制SDC1来增强肿瘤对免疫治疗响应的新策略。研究不仅发现SDC1与肿瘤免疫逃逸有关，还深入探讨了其分子机制，包括SDC1如何通过胞外部分和糖胺聚糖链调节CD8阳性T细胞的肿瘤浸润。通过构建SDC1的不同突变体，研究揭示了SDC1结构中关键的功能区域，为开发更特异的SDC1抑制剂提供了结构基础。通过临床样本分析，研究提供了SDC1表达水平与PD-1抑制剂治疗效果相关性的直接证据，这为将基础研究转化为临床应用提供了强有力的支持。该研究不仅证明了SDC1抑制可以促进抗肿瘤免疫反应，还展示了这种抑制可以显著增强现有免疫检查点抑制剂的疗效，这对于提高癌症患者的治疗响应率具有重要意义。

小思考：这项研究结合了数据库分析、体外实验、体内动物模型、单细胞RNA测序和免疫组化等多种实验方法，提供了全面的研究视角，研究设计创新，机制探索深入，临床相关性也很明确，值得大家好好学习！还有，SDC1抑制剂其他治疗方法（如放疗、化疗）的联合使用效果，是不是值得一探？SDC1缺失如何影响肿瘤微环境中其他免疫细胞亚群，是不是也能开一个新课题啊？

芒果师兄

1.生信技能和基因编辑。2.论文发表和基金写作。3. 健康管理和医学科研资讯。4.幸福之路，读书，音乐和娱乐。

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