一起来认识：肿瘤预后标志物sTim-3

学术 2024-12-01 00:06 四川

Tim-3是一种在肿瘤免疫治疗中具有重要意义的分子。今年8月这篇发表于Cell Reports Medicine的研究论文《可溶性Tim - 3作为CD8 + T细胞耗竭和抗PD - 1耐药的肿瘤预后标志物及治疗靶点》，主要探讨了可溶性Tim-3（sTim-3）在肿瘤免疫治疗中的作用，发现sTim-3在多种肿瘤中高表达，与肿瘤进展和抗PD-1治疗耐药性相关，可作为肿瘤预后标志物和治疗靶点。

主要结论：

1、抗 PD-1 治疗耐药的肿瘤患者表现出较高的血清 sTim-3 水平

2、sTim-3 在肿瘤模型中促进肿瘤进展并赋予抗 PD-1 耐药性

3、sTim-3 通过 CEACAM-1 促进 CD8+ T 细胞耗竭和对 PD-1 阻断的抵抗

4、ADAM10 抑制剂抑制肿瘤进展并逆转抗 PD-1 耐药

一、sTim-3与肿瘤进展及抗PD-1治疗的关系

sTim-3是肿瘤进展和抗PD-1治疗耐药的潜在标志物。在非小细胞肺癌（NSCLC）和多种消化肿瘤中，血清sTim-3水平显著升高，且与肿瘤分期、大小和患者预后相关。抗PD-1治疗无响应的NSCLC患者和抗PD-1耐药的胆管癌患者血清sTim-3水平更高。

sTim-3促进肿瘤进展和抗PD-1耐药。在多种小鼠肿瘤模型中，sTim-3过表达促进肿瘤生长，降低小鼠生存率，并削弱抗PD-1治疗的效果。

二、sTim-3促进肿瘤进展的机制

sTim-3加剧肿瘤微环境中T细胞耗竭。sTim-3过表达减少肿瘤浸润CD8+和CD4+ T细胞数量，降低其细胞因子产生能力，增加抑制性分子表达，促进终末耗竭T细胞形成，同时增加髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的积累。

sTim-3通过CEACAM-1增强T细胞功能障碍和抗PD-1耐药性。CEACAM-1在肿瘤浸润T细胞中高表达，sTim-3通过与CEACAM-1结合，抑制小鼠和人T细胞的功能，增强T细胞耗竭和抗PD-1耐药性。

三、干预sTim-3或其产生途径的效果

Tim-3抗体抑制sTim-3的肿瘤促进作用。在Tim-3基因敲除小鼠的肝癌模型中，Tim-3抗体治疗显著抑制肿瘤进展，延长小鼠生存时间。

ADAM10抑制剂抑制肿瘤进展并逆转抗PD-1耐药性。ADAM10抑制剂GI254023X可降低血清sTim-3水平，抑制肝癌进展，增强抗PD-1耐药的人肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能，提示ADAM10 - sTim-3 - CEACAM-1轴可能成为抗PD-1耐药肿瘤患者的治疗靶点。

四、思考

总之，这篇文章采用了多模型验证，通过多种小鼠肿瘤模型（如肝细胞癌、肝内胆管癌、黑色素瘤等）验证了 sTim-3 的作用，探讨了干预 sTim-3 或其产生途径的效果，如使用 ADAM10 抑制剂降低 sTim-3 水平，抑制肿瘤进展并逆转抗 PD-1 耐药性，为治疗提供了新的思路和方向。本文获得了国际期刊 Trends in Molecular Medicine 的热点推荐，受到了国际同行的关注和认可。但也存在一定的局限性，如仅评估了sTim-3与NSCLC中抗PD-1耐药的关系，缺乏更多直接临床证据等，未来需要进一步深入研究！

芒果师兄

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