2024-10-11
2023-10-06
2024-10-15
免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗晚期癌症（包括肝细胞癌HCC）方面具有显著疗效。研究表明，PD-L1表达或肿瘤突变负担等生物标志物与对PD1/PDL1阻断治疗的反应相关，但不足以预测晚期HCC的预后。
2024年10月，Journal of Hepatology杂志发表题为CXCL12+ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma的研究论文，揭示肝细胞癌肿瘤微环境中 CXCL12+ TECs 是免疫抑制的关键调节剂。
研究机制图及概述：
研究发现，CXCL12+ TEC亚群在HCC TME的免疫抑制中发挥关键作用。CXCL12+ TECs通过分泌CXCL12阻碍CD8+ T 细胞从Naive向细胞毒功能的分化，并招募髓源性抑制细胞（MDSCs）。一种针对CXCL12和PD1的双特异性抗体，在增强抗肿瘤免疫反应和推进HCC治疗方面显示出显著的前景。CXCL12+ TECs在介导HCC微环境的免疫抑制中起着关键作用，靶向CXCL12+ TECs是有望成为增强HCC患者免疫治疗疗效的新方法。
图文详解：
1.抗PD1无应答的HCC微环境中存在TECsp，通过CXCL12-CXCR4信号通路对HCC免疫微环境产生影响
研究发现在抗 PD1 无反应者中存在免疫抑制 TME，并鉴定出了一种独特肿瘤内皮细胞的亚群 （TECsp） 。TECsp亚群中与免疫反应相关的通路显着下调，表明TECsp 亚群可能与 HCC 中的免疫抑制性 TME 有关，导致免疫治疗效果较差。
单细胞数据分析显示，TECsp亚群存在于免疫抑制的 HCC 微环境中，表明其可能在负免疫调节中发挥作用。
HCC免疫抑制微环境中存在TECsp
CXCL 信号通路与 TECsp 相关，TECsp 亚群是 CXCL 信号通路中的主要发送者，而 CD8初始 T 细胞为最主要的接收者，其中 CXCL12-CXCR4 信号传导在该途径中占主导地位，表明TECsp 亚群主要通过细胞因子 CXCL12 与免疫细胞相互作用，从而发挥免疫调节作用。基于这些发现，将 TECsp 亚群命名为 CXCL12+ TECs。
2.CXCL12+ TECs浸润到抗pd1无应答的HCC组织中，干扰Naive CD8+ T 细胞分化来阻碍CTL的浸润、通过CXCL12- CXCR4信号通路促进MDSCs的募集
CXCL12+ TECs 在抗 PD1 无反应者 HCC 组织中丰富；在抗 PD1 反应者 HCC 组织中很少，证实CXCL12+ TECs 在抗 PD1 无反应 HCC 微环境中的丰富浸润及其与免疫抑制的相关性。
空间转录组测序显示CXCL12+ TECs浸润抗PD1无应答的HCC组织
在 抗 PD1 无反应者的微环境中，T 细胞分化的信号下调，而与 CD8 初始 T 细胞相关的基因富集。IS 组中 CD8 初始 T 细胞分化为终末细胞的比例显着降低，表现出更高的 CXCL12+ TECs 浸润。CXCL12 对CD8 T 细胞分化的影响包括会导致 CTL 标志物 GZMB 和 INF-γ 表达水平显着降低，以及活化的 CD8 T 细胞的比例显着降低。说明CXCL12+ TECs 可以通过干扰 CD8初始 T 细胞向细胞毒性 T 细胞的分化来促进免疫抑制微环境的形成。
CXCL12+ TECs通过干扰CD8+ 初始 T细胞分化阻碍CD8+ CTL 的浸润
此外，研究表明抗PD1无应答者在富含CXCL12+ TEC的HCC微环境中有更高的MDSCs浸润。
3.GY101有效抵消CXCL12+ TECs的免疫抑制作用，从而抑制人源化小鼠模型小鼠的HCC肿瘤生长
GY101 的双特异性抗体，以特异性靶向人 CXCL12 和 PD1。GY101 有效抑制了人源化小鼠 HCC 模型的肿瘤生长。用 aCXCL12 或 GY101 处理的组中 CD8初始 T 细胞的数量减少，CD8+ CTL 的数量增加。表明使用 GY101 同时抑制 CXCL12 和 PD1 有效减轻了 CXCL12+ TECs 的免疫抑制作用，从而抑制了 HCC 肿瘤的生长。
4.CXCL12+ TEC的高浸润与HCC患者抗PD1治疗的不良结果相关
在评估 CXCL12+ TECs 浸润对免疫治疗疗效影响中发现，抗 PD1 无反应者 的 CXCL12+ TECs 浸润高于反应者，表明 CXCL12+ TECs 与抗 PD1 疗效差之间存在关联。Kaplan-Meier生存分析显示，CXCL12+ TEC high组无进展生存期较CXCL12+ TEC low组差，说明CXCL12+ TECs 的存在与 HCC 患者对抗 PD1 治疗的反应减弱有关。
综上所述，该研究表明，CXCL12+ TECs是肿瘤微环境中一个独特的免疫抑制群体，靶向 CXCL12+ TECs 可以提高 HCC 患者免疫疗法的效果，未来可作为 HCC 治疗的突破新方向。
