脑转移瘤（BrMs）作为一种常见的恶性肿瘤，尽管在系统性治疗方面取得了进展，但BrMs发展后的预后仍然不乐观，其免疫逃逸机制目前仍尚不清晰。
2024年10月发表于 Nature Cell Biology 一篇题为 Astrocyte-induced CDK5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition 的文章，描述了CDK5调控乳腺癌脑转移的免疫逃逸新机制。脑星形胶质细胞诱导乳腺癌源性BrM中神经元特异性细胞周期蛋白依赖性激酶5 （CDK5）的过度表达，促进BrM在小鼠中的生长。
Cdk5在乳腺癌BrMs中的作用的模型
以下对文章的研究结果作部分归纳：
1、CDK5促进BrM进展（发现CDK5对BrMs影响）
与原发性乳腺肿瘤相比，BrMs 中具有更高的 CDK5 表达。人乳腺癌 BrMs 中 CDK5 蛋白的水平高于原发性乳腺肿瘤；并且较高的 CDK5表达与乳腺癌 BrMs 患者较差的生存率相关。在CDK5-KD诱导的 BrMs模型中， CDK5 KD显著延长了小鼠的生存时间，暗示了CDK5在调控BrMs进展中的作用。
2、CDK5限制抗原特异性T细胞抗肿瘤反应（进一步探索CDK5功能作用）
评估 CDK5-KD 对 BrM 微环境的影响探索抑制 BrM 的潜在机制，发现CDK5-KD 细胞中参与 MHC 功能和抗原呈递的基因上调。
shCDK5细胞-T细胞缺陷裸鼠模型实验表明，CDK5 KD介导的BrMs抑制依赖于CD8+ T细胞。共培养表达 OVA 抗原的 Cdk5-KD 细胞与 OT-I T 细胞，结果表明shCdk5 细胞更容易被CD8+ T 细胞杀死。
3、CDK5抑制BrMs中MHC-I的表达（探索CDK5调控路径）
癌症经常通过下调MHC-I表达而表现出免疫逃避，而MHC-I高表达的乳腺癌患者具有更长的无复发生存期。scRNA-seq数据表明Br3细胞诱导的BrMs中MHC-I和APP基因上调。
CDK5 KD导致BrM细胞中MHC-I的mRNA和蛋白质水平上显著上调；CDK5 过表达导致 MHC-I 在 mRNA 和蛋白质水平下调，表明 CDK5 激酶活性是 MHC-I 下调所必需的。
4、CDK5通过Stat1-importinα-Nlrc5信号通路抑制MHC-I（进一步确定CDK5调控机制）
RNA测序表明主要的 MHC-I 激活剂 Stat1 和 Nlrc5 是继 CDK5-KD 之后上调最高的基因，而Stat1 S727磷酸化的增加对于 Cdk5-KD 介导的 Nlrc5 激活至关重要。
CDK5 和 Stat1 双敲低细胞系中的 Nlrc5 mRNA 和蛋白水平降低；与CDK5 敲低细胞相比，Nlrc5 核积累减少、细胞的表面 MHC-I 降低，表明 Stat1 是CDK5调节 MHC-I 表达的关键下游因子。随后证明 CDK5 通过抑制 Stat1 诱导的importinα增加，从而将 Nlrc5 易位到细胞核中。
5、CDK5通过Irf2bp1磷酸化调控Stat1-importin α-Nlrc5轴（深度探索CDK5调控机制）
研究筛选出了可能调节 Stat1 的 CDK5 底物——Irf2bp1。在shCDK5 细胞中，Irf2bp1 S66 位点的磷酸化受到抑制。Irf2bp1 KO细胞中Stat1、Stat1pS727和Nlrc5蛋白水平升高，揭示了CDK5 调控中Irf2bp1的作用。
Stat1和Stat1pS727水平在Irf2bp1 S66D（磷酸化）KO细胞显著降低，在表达S66A（非磷酸化）突变体的细胞中没有观察到这一点，证实了Irf2bp1 S66磷酸化介导的生物学作用。
6、星形胶质细胞诱导BrMs中CKD5的表达（CDK5表达的诱导因素）
与其他转移部位相比，CDK5 过表达在 BrMs 中突出；与颅外转移相比，人 BrMs 中的 CDK5 蛋白水平更高。
研究中发现脑肿瘤微环境在调节 BrM 中 CDK5 表达，而这种调控是因为星形胶质细胞分泌因子（emilin-1）触发 BrM 细胞中的 CDK5 上调。
7、靶向CDK5可在体内恢复MHC-I并抑制BrM（靶向CDK5对BrM的作用）
研究发现RSV 处理（抑制CDK5）导致细胞膜 MHC-I 和细胞内 Stat1 水平升高，并且RSV处理的BrM细胞更容易被CD8+T细胞杀死。
4T1.Br3 模型中，RSV 处理导致 BrM 面积呈明显的减少趋势；RSV 治疗增加了 CD8TILs 对 BrM 病灶的浸润。TIL 反应功能标志物在 RSV 处理的 BrM 病灶中增加，表明 RSV 对 BrM 生长的抑制作用是由 T 细胞抗肿瘤反应介导的。
8、靶向CDK5促进BrM免疫检查点治疗（CDK5作为免疫逃逸靶点）
CDK5 表达低的黑色素瘤患者对抗 PD-1 治疗的反应更长，表明 CDK5 可能导致免疫检查点抑制剂 （ICI） 耐药。
T11 细胞构建小鼠模型实验中表明， RSV + 抗PD-1 联合方案导致 BrM 负荷显著降低。单独用 RSV 或 RSV + 抗 PD-1 治疗的 BrM 病灶中检测到 Gzmb 细胞比例增加，表明 RSV 可以增强 BrM 中的 T 细胞反应。RSV 单药治疗和联合治疗均增加了 Nlrc5 和 Stat1，而 BrM 中的 pCDK5 降低，表明 RSV 有效阻断了 CDK5 和下游信号转导，从而诱导促免疫原性表型。
综上所述，研究揭示了 CDK5 在限制 MHC-I 表达和逃避 BrM 免疫反应中的作用和机制，表明靶向 CDK5 的 RSV 联合 ICI 比单独使用ICI 更有效地控制 BrM。
为靶向CDK5提高肿瘤免疫疗法效果和治疗脑转移肿瘤提供了更好的研究思路。
