新型PSMA靶向示踪剂显神通
最近，广州医科大学附属第一医院王欣璐教授团队评估了新型PSMA靶向PET显像剂18F-AlF-P16-093联合多参数MRI对前列腺癌的诊断效能，并与穿刺病理学进行头对头研究，结果表明18F-AlF-P16-093 PET/CT在病灶检出和诊断效能上优于多参数MRI，两者联合可进一步提高诊断特异性和阳性预测值，对前列腺靶向活检有指导意义。
研究背景
前列腺癌(prostate cancer，PCa)在全球男性癌症新发病例中发病率为第2、病死率为第5，排名仍逐年上升［1］。PCa早期症状隐匿，常导致诊断延迟，影响预后。多参数MRI(multiparametric MRI, mpMRI)虽为常规检测方法，但当病变较小或是不典型时，容易低估肿瘤分级［2-3］。前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)PET/CT利用PSMA特异性识别PCa细胞［4］，检测灵敏度和特异性高［5-7］，已被国内外指南推荐用于PCa的诊断和分期［8］。但当前组织病理学仍为PCa确诊“金标准”［9-10］，传统超声引导的穿刺活组织检查(简称活检)风险大、漏诊率高，PSMA PET/CT与mpMRI引导下的靶向穿刺活检可提高检出率和诊断准确性［11］，从而优化治疗策略［12-15］。
18F-AlF-P16-093是一种新型PSMA靶向PET显像剂，可实现早期显像，与68Ga-PSMA-11和mpMRI相比,具有良好的病灶检出率及临床应用潜力［16-17］。本研究旨在以分区病理作为基准，评估18F-AlF-P16-093联合mpMRI在PCa诊断中的效能，并探索其在指导靶向穿刺活检中的实际应用潜力，以期推动PCa精准诊疗的发展，从而提升患者的治疗效果和长期生存质量。
资料与方法
1.研究对象。回顾性纳入2023年8月至2024年3月期间在广州医科大学附属第一医院行18F-AlF-P16-093 PET/CT和mpMRI检查的36例确诊PCa患者，中位年龄74.5(范围：68~76)岁。纳入标准：(1)经会阴PCa穿刺活检术，有完整12针穿刺活检病理；(2)无PCa以外的其他恶性肿瘤。排除标准：(1)穿刺活检及影像学检查前行PCa治疗；(2)病理及影像学资料不完整。本研究获得广州医科大学附属第一医院临床研究伦理委员会(批件号：ES-2023-141-01)批准，所有参与者签署知情同意书。
2.影像学检查。(1) PSMA PET/CT。18F-AlF-P16-093由广州医科大学附属第一医院核医学科自行合成［17］，前体由511制药公司(美国)提供。患者静脉注射18F-AlF-P16-093(按体质量3.70~5.55 MBq/kg)，休息40 min后行PET/CT显像。采用Panorama PET/CT仪(上海联影医疗科技股份有限公司)，扫描范围为颅顶至股骨中段。所有获得的数据传送到 Advantage 工作站，通过使用贝叶斯惩罚似然法重建数据(b=750)，获得三维图像。
(2) mpMRI。注射显像剂后10~240 min，使用UPMR 790 PET/MR仪(3.0 T MRI，上海联影医疗科技股份有限公司)采集前列腺图像。患者检查时取仰卧位，mpMRI扫描序列包括横断位T1加权成像(weighted imaging, WI)、T2WI、弥散WI(diffusion WI, DWI)，并用DWI计算表观弥散系数(apparent diffusion coefficient， ADC)；动态增强扫描(按体质量注射0.1 mmol/kg钆对比剂，共50期)，具体扫描参数参照文献［17］。
3.穿刺活检及病理学分析。患者经高年资泌尿外科医师超声引导行12针经会阴前列腺穿刺活检，术后标本送病理科进行病理组织学检查，对每一针标本进行诊断，以病理结果是否见癌细胞作为PCa诊断的“金标准”；病理可见癌细胞为阳性，记为1分，否则为0分。
4.图像分析。依据经会阴前列腺穿刺活检的靶向穿刺定位方式，遵循前列腺的外部到内部、前到后、尖到底部的空间方位，将全前列腺按12个区域分割，基底、腺体中部和顶点分别定义为前列腺的上、中、下三分之一；轴位视图上的右/左和前/后分别由穿过前列腺中心的垂直线(矢状面)和水平线(冠状面)定义（图1）［18］。
5.图像判读。(1)PET/CT图像判读。由2位经验丰富的核医学科医师采用盲法对图像进行独立判读，定义阳性病变为高于周围本底的局部显像剂摄取，病灶阳性为1分，阴性为0分。使用美智工作站绘制病灶的三维感兴趣体积以获取SUVmax和SUV峰值(peak of SUV, SUVpeak)。
(2) mpMRI图像判读。由2位影像科医师盲法判读mpMRI图像，对T2WI、DWI、ADC序列单独评分，阳性病变定义为：T2WI低信号、DWI高信号、ADC低信号；病灶阳性序列为1分，阴性序列为0分，mpMRI总评分为3个序列评分之和。多模态影像诊断中，仅当所有影像结果为阳性时，才确认阳性诊断。根据T1WI序列对患者的出血情况进行判断，1分为出血，0分为未出血。由于PET/MR检查时间未严格控制，其SUV未纳入分析。
6.统计学方法。采用MedCalc软件进行数据分析，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；定性资料以频数（百分比）表示。采用Phi系数分析mpMRI评分、PET/CT评分和病理诊断结果之间的相关性：0.6≤｜Phi｜<1为强相关，0.3≤｜Phi｜<0.6为中度相关，0<|Phi|<0.3为弱相关。采用ROC曲线分析确定最佳界值和诊断效能，采用logistic回归分析出血对图像判读的影响。P<0.05为差异或相关性有统计学意义。
结 果
1.患者资料。36例患者中，前列腺腺泡腺癌35例(97.2%)，前列腺低分化癌1例(2.8%)；Gleason评分7分13例，8分12例，9分7例，10分3例；血清总前列腺特异抗原(prostate specific antigen， PSA)为28.55(16.73，47.49) μg/L。以患者为单位进行“前列腺12区分割定位”，共432个分区，穿刺活检、PET/CT及mpMRI检测出阳性病灶数分别为226、158、154个。
2. PET/CT与mpMRI在PCa诊断中的效能比较及多模态模型分析。以分区为单位进行分析，mpMRI各序列评分及总评分与18F-AlF-P16-093 PET/CT评分之间存在相关性(Phi值：0.328~0.400，均P<0.001)；以上参数与病理诊断结果之间也都存在相关性(Phi值：0.273~0.415，均P<0.001)，其中18F-AlF-P16-093 PET/CT评分与病理诊断结果呈中度正相关(Phi=0.415，P<0.001)，优于mpMRI总评分(Phi=0.338，P<0.001)。典型图像见图2、3。
诊断效能结果(表1)显示，所有评估诊断效能的指标中，PET/CT单模态均优于mpMRI；而联合PET/CT与mpMRI的多模态模型提高了诊断特异性和阳性预测值，其中PET+T2WI+DWI和PET+T2WI+DWI+ADC的诊断特异性超过90%，阳性预测值超过80%。
联合PET/CT与mpMRI的多模态模型显示出较高的真阴性率：左1~6区分别为6/7、6/8、10/11、9/13、9/9、9/12，右1~6区分别为4/6、5/7、2/2、6/7、8/10、9/11；各分区的总真阴性率为80.58%(83/103)。
3. 18F-AlF-P16-093 PET/CT在PCa诊断中的定量分析。18F-AlF-P16-093 PET/CT显像示，PCa病灶的SUVmax和SUVpeak均明显高于非PCa病灶［SUVmax：7.14(4.33,12.71)和3.72(2.72,5.68); z=-8.46,P<0.001；SUVpeak：4.91(3.37,9.00)和2.87(2.12,3.90);z=-8.44,P<0.001］。ROC曲线分析示，SUVmax诊断PCa的灵敏度、特异性、AUC和最佳界值分别为67.70%(153/226)、75.24%(155/206)、0.744和5.23， SUVpeak诊断PCa的上述参数分别为62.83%(142/226)、80.58%(166/206)、0.746和4.04。
4.穿刺出血对PCa诊断的影响。36例患者中，13例(36.1%)T1WI检出高信号灶，均为影像检查前已行穿刺活检术；23例(63.9%)未检出高信号灶，其中5例为影像检查前已行穿刺活检术。Logistic回归分析显示，出血高信号对T2WI、DWI、ADC、mpMRI总评分及PET/CT的诊断结果无影响［比值比(odds ratio， OR) (95% CI)：0.785(0.281~2.193)、0.769(0.280~2.110)、0.496(0.181~1.361)、0.463(0.155~1.383)、0.662(0.230~1.901)，均P>0.05］，表明穿刺出血不影响18F-AlF-P16-093 PET/CT和mpMRI对PCa的诊断。
讨 论
PSMA PET以其高特异性和准确性能够精确定位肿瘤区域，减少不必要的穿刺，为PCa的诊断提供了新方向，但其在前列腺分区中的灵敏性和特异性有待进一步证实。本研究通过“前列腺12区分割定位”深入探讨了18F-AlF-P16-093 PET与mpMRI在PCa中的诊断效能，期待为临床提供更为精准的诊断方法。
本研究结果显示，18F-AlF-P16-093 PET与病理诊断结果呈中度正相关，优于mpMRI。PET单模态模型的所有指标优于mpMRI，与既往研究结果相似［19］；而联合诊断提高了诊断特异性和阳性预测值，其中PET+T2WI+DWI和PET+T2WI+DWI+ADC组合的诊断特异性超过90%，阳性预测值超过80%。Solari等［14］发现PSMA PET与mpMRI中，ADC模型性能佳，但差异无统计学意义；多模态PET+ADC模型最佳，诊断准确性为(82±5)%，明显优于其他模型。在本研究结果中，多模态模型提高了诊断的特异性和阳性预测值，而灵敏度、准确性及AUC低于PET。这主要归因于以下几个方面：首先，多模态诊断模型要求所有影像检查结果为阳性方可确认为阳性诊断，这一严格标准尽管提高了特异性和阳性预测值，但增加了漏诊风险，即使其中1个检查结果为阴性，该病例也会被判定为阴性，从而降低了灵敏度和准确性。这与Ferraro等［20］的研究结果相符，该研究显示68Ga-PSMA-11 PET/MR在检测PCa时的灵敏度为66.7%，特异性为89%，尽管联合诊断在特异性和阳性预测值上表现优异，但灵敏度和准确性受限。其次，不同影像技术对病灶的检测灵敏度和特异性存在差异，导致多模态影像诊断的不一致。此外，多模态影像诊断需要将不同影像的结果进行融合和配准，过程中可能会出现空间分辨率和配准误差，影响病灶的准确定位和检测，导致真实的阳性病灶被漏诊，影响灵敏度和准确性。
另外，本研究以穿刺病理为“金标准”，发现有10个区域在PET联合mpMRI时真阴性率达70%以上；其中在移行带与外周带交界处的区域，PET联合mpMRI对检测PCa的真阴性率可达100%。这表明，在PSMA PET和mpMRI均提示PCa阴性的区域，有望在活检时减少穿刺针数，降低穿刺活检术后并发症的发生概率；而在PSMA PET和mpMRI均提示PCa阳性的区域，病理结果阳性的可能性大，应增加靶区穿刺的针数，避免漏诊。
此外，部分研究认为PSMA PET对特殊类型PCa的病灶检出存在局限性。本次研究中有1例前列腺低分化癌，与病理结果相比，mpMRI检出结果明显低估该患者的PCa阳性病变范围，PSMA PET/CT检出的阳性病灶范围与活检病理完全相符。另外，本研究结果显示，穿刺出血所致T1WI高信号不影响PET及mpMRI对PCa的诊断结果。由此，PSMA PET检查无论在穿刺术前或术后，均可有效检出PCa阳性病灶，且相较mpMRI，PSMA PET诊断结果与组织病理结果更相符，在引导前列腺靶向活检方面更具有指导价值。
然而，本研究存在局限性。首先，临床资料均为回顾性研究，入组患者不是连续入组；其次，本研究样本量较小且均为确诊患者，缺乏良性疾病对照；另外，病理数据来源于穿刺结果，未进行术后病理验证。因此，还需增加研究样本量、设计前瞻性研究进一步探讨。
综上所述， 18F-AlF-P16-093 PET在PCa病灶检出和诊断效能上优于mpMRI，18F-AlF-P16-093 PET联合mpMRI可进一步提高诊断特异性和阳性预测值。因此，推荐在穿刺活检前进行PSMA PET联合MRI检查，以确保诊断准确性，并为PCa的精准诊疗提供有力支持。
