转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌进展的致命形式。PSMA在mCRPC中过表达，是mCRPC成像和治疗的理想靶点。177Lu-PSMA治疗mCRPC已取得了令人鼓舞的结果，相较于177Lu发射的β粒子，225Ac发射的α粒子具有更高的线性能量传递，或可改善PSMA靶向放射配体治疗的效果。西南医科大学附属医院陈跃教授团队展示了国内在该方向的初步研究成果，表明225Ac-PSMA对晚期mCRPC治疗有效，且耐受性良好，但需要更大规模的前瞻性研究来验证。
引用本文: 张渝,杨洪钰,林欣怡,等.225Ac-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(9) : 522-527. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20240506-00150.
通信作者：陈跃， Email: chenyue5523@126.com
研究背景
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，也是男性癌症相关死亡的第二大原因。转移性前列腺癌患者最初接受雄激素剥夺治疗，但相当一部分患者最终达到转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC)［1］。目前mCRPC的标准治疗方案包括以紫杉类为基础的化疗、新型雄激素轴药物治疗及223RaCl2治疗［2］。前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen， PSMA)在mCRPC中过表达，使其成为mCRPC成像和治疗的合适靶点［3］。已有研究显示177Lu-PSMA治疗mCRPC取得了令人鼓舞的结果, 但仍有高达30%的患者对这种疗法无应答或产生抵抗［4］。225Ac-PSMA是一种新型治疗选择，其在mCRPC中取得的初步成果显示了治疗潜力［5］。口干是225Ac-PSMA的主要限制性不良反应，国外已有大量临床试验研究225Ac-PSMA治疗mCRPC的疗效和安全性，而国内该方向的数据尚欠缺。本单中心回顾性分析旨在展示国内在该方向的初步研究成果。
资料与方法
225Ac-PSMA-617治疗由3名有经验的核医学医师进行讨论。患者每8周接受1次225Ac-PSMA-617治疗，直至疾病完全缓解(complete response， CR)、疾病进展(progressive disease, PD)、达到限制剂量(74 MBq)［6］、死亡或患者退出治疗。在基线、每个治疗周期后2、4、6~8周和整个随访期间间隔4~8周进行临床实验室检查，包括血清前列腺特异抗原(prostate specific antigen， PSA)、全血细胞计数及肝肾功能检查。在基线和每个治疗周期后8周进行68Ga-PSMA-11(前体购自德国ABX制药公司，本科室自行标记)PET/CT(uMI780；上海联影医疗科技股份有限公司)显像以评估分子影像学反应(图1)。每例接受225Ac-PSMA-617治疗的患者均被询问治疗后口干情况及其他任何不适症状。采用CTCAE 5.0进行毒性分级。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会批准［伦理批号：AHSWMU_2020_035］。所有患者签署225Ac-PSMA-617治疗知情同意书。
2. 225Ac-PSMA-617治疗。给药前30 min至注射后2 h患者接受1 L生理盐水(质量分数0.9% NaCl溶液)静脉水化。在15~20 min内缓慢静脉输注含225Ac-PSMA-617(由西南医科大学附属医院核医学科自主合成)的50 ml生理盐水，给药剂量为按体质量100 kBq/kg［7］，根据患者肿瘤负荷、体质量、伴随疾病及实验室检查结果等进行适当调整。此外，治疗后3 d内口服泼尼松20 mg/d、昂丹司琼16 mg/d。给药后记录患者的血压、体温、脉搏等生命体征，监测患者24 h内任何急性不良事件(疼痛、呕吐、恶心等)。
3.毒性分析。根据CTCAE 5.0进行毒性分级。住院期间和每次门诊就诊时对患者进行口干症评估，包括白天、夜间或进食时的口干感、吞咽问题。
4.疗效评价。将治疗前后PSA水平变化作为疗效评价的主要标志物，根据前列腺癌临床试验工作组3(Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3)标准评估［8］：部分缓解(partial response, PR)定义为血清PSA水平较基线下降≥50%，疾病稳定(stable disease, SD)定义为下降<50%或上升<25%，PD定义为上升≥25%。使用改良后的实体瘤疗效PET评价标准(PET response criteria in solid tumors, PERCIST)1.0［9-10］，根据瘦体质量校正的SUV峰值(peak of SUV corrected for lean body mass, SULpeak)的百分比变化评估基于分子影像的治疗反应，结果分类如下：CR定义为所有阳性病灶完全消退；PR定义为可测量的靶病灶的 SULpeak最小减少30%；PD定义为增加30%以上或出现新的阳性病灶；SD定义为既不符合PR也不符合PD的病灶。计算疾病控制率(disease control rate， DCR)：达到PR的患者与纳入研究总人数之比。生存分析指标包括总生存(overall survival， OS)及无进展生存(progression-free survival， PFS)。OS定义为从治疗开始到死亡或失访的时间，PFS定义为从治疗开始到发生进展(PSA进展或影像学进展，以先发生者为准)、死亡或失访的时间。
5.统计学处理。采用IBM SPSS 26.0软件对数据进行分析。符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1，Q3)表示，对225Ac-PSMA-617治疗前后Hb、PLT、Crea、GFR、TBiL行配对t检验，对治疗前后WBC计数、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase， ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase， AST)及血清PSA行Wilcoxon符号秩检验，P<0.05为差异有统计学意义。定性资料以频数(百分比)表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并根据患者是否接受过177Lu-PSMA治疗、PSA反应是否达到PR进行分组，使用log-rank分析比较不同组患者的OS及PFS。
结 果
2.不良反应。注射225Ac-PSMA-617后未观察到早期毒性及不良反应，未观察到心率、血压或体温的显著变化。11例患者中，治疗前4例WBC计数降低(Ⅰ级、Ⅱ级分别有2例)、10例Hb降低(4例Ⅰ级、6例Ⅱ级)、1例GFR降低(Ⅱ级)；治疗前后WBC计数(z=-0.27，P=0.790)、Hb(t=1.76，P=0.109)、PLT(t=0.93，P=0.373)、Crea(t=-0.16，P=0.880)、GFR(t=0.66，P=0.525)、ALT(z=0.00，P=1.000)、AST(z=-1.07，P=0.286)、TBiL(t=-0.77，P=0.459)差异均无统计学意义。部分患者治疗前后诉口干，但治疗及随访期间未观察到Ⅲ/Ⅳ级唾液腺毒性事件，无患者因无法耐受口干而退出治疗。
3.疗效分析。根据PCWG3标准，11例患者中，6例(年龄均≤70岁)PSA水平下降＞50%，PR；3例下降<50%，SD；2例PSA水平上升>25%，PD。5例PD或SD患者年龄>70岁。9例PSA水平下降患者的治疗后PSA水平低于治疗前［17.83(4.74，41.25)与124.33(77.85，784.22)μg/L；z=-2.67,P=0.008］。11例患者治疗后68Ga-PSMA-11 PET/CT显像示7例患者病灶数目减少、显像剂摄取减低(图2)，PR；2例SD；2例患者新增骨转移灶，PD。DCR分别为6/11、7/11。
4.生存分析。11例患者的OS及PFS分别12.0(10.0，18.0)、8.0(6.0，11.0)个月。PSA-PR患者的OS及PFS分别为18.0(9.8，25.2)、11.0(8.0，21.5)个月，PSA-SD及PSA-PD患者的OS及PFS分别为12.0(9.5，13.0)、6.0(5.0，7.5)个月；PSA-PR患者与PSA-SD及PSA-PD患者的OS(χ2=5.13，P=0.024)及PFS(χ2=6.23，P=0.013)差异有统计学意义(图3)。既往未接受过177Lu-PSMA治疗患者的OS及PFS分别为16.0(12.0,25.0)、9.0(6.0,20.0)个月；既往接受过177Lu-PSMA治疗患者的OS及PFS分别为11.0(9.0,12.0)、6.0(5.0,7.0)个月；2组患者的OS(χ2=4.47，P=0.034)及PFS(χ2=4.06，P=0.044)差异有统计学意义。
讨 论
美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批准177Lu-PSMA-617用于治疗mCRPC。研究报道，与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617联合标准治疗延长了基于影像学的PFS［11］；然而，仍有部分患者对该治疗无反应［12］。最近的研究表明225Ac-PSMA-617治疗mCRPC的疗效显著，即使是在177Lu-PSMA治疗后出现PD的患者中也是如此［13］。相较于177Lu发射的β粒子，225Ac发射的α粒子具有更高的线性能量传递，可诱导成簇DNA损伤，如双链DNA断裂和碱基化学修饰，而这种损伤很难被细胞修复。此外，α粒子射程更短，在组织中射程为微米量级。因此，靶向α治疗具有在对正常组织损伤最小的情况下根除癌细胞的潜力［2］。
多项研究表明，相较于β粒子，α粒子在广泛骨转移的mCRPC 患者中显示更低的血液学毒性［3,14］。Lawal等［3］的研究队列中，92.5 %的患者存在至少1个血液学参数低于正常值下限，但在225Ac-PSMA-617治疗后患者的血液学恶化程度很低，仅1例患者出现Ⅳ级毒性反应(血小板减少)，这表明基线骨髓储备受损和高肿瘤负荷可能不是225Ac-PSMA-617治疗的禁忌证。本研究队列中，10/11的患者存在骨转移，部分呈弥漫性骨髓浸润，且有10例患者存在1~2项基线血液学参数低于正常值下限，但治疗前后相应指标并无明显差异，这与他们的研究结果相似。Kratochwil等［7］的研究表明，225Ac-PSMA-617的最大耐受剂量为按体质量100 kBq/kg，150、200 kBq/kg分别是口干症和眼干症发生的限制剂量。本研究中部分患者出现口干症状，但未观察到任何吞咽问题，也没有患者发生Ⅲ/Ⅳ级唾液腺毒性事件，这与多项研究结果相似［2,5,15］。然而，有研究报道225Ac-PSMA-617治疗后患者出现严重的口干，导致约1/3的患者中断治疗［16］。α靶向治疗的唾液腺毒性及其预防有待进一步研究。
Sathekge等［17］的研究显示，更多的治疗周期并不能转化为更好的PFS或OS，这可能是由于225Ac-PSMA-617治疗1~2个周期后患者反应良好，不需要进一步治疗，显示出持久的缓解和长期生存。本研究11例晚期mCRPC患者中，6例达到PSA-PR患者的年龄均≤70岁，而其余5例年龄>70岁患者治疗后为PSA-SD或PSA-PD，这提示年龄可能是影响治疗预后的因素。Scosyrev等［18］的研究发现，与年轻患者相比，老年患者更容易出现晚期疾病，有更大的风险死于前列腺癌，且患者年龄与治疗后PSA反应呈负相关。Lawal等［3］的研究中，与PSA水平下降<50%的患者相比，PSA水平下降≥50%的患者的中位PFS和OS显著延长。本研究PSA-PR患者的OS及PFS相较于PSA-SD及PSA-PD患者延长，与上述研究结果一致。根据生化和分子影像学反应标准，本研究DCR分别为6/11 和7/11，这与Yadav等［19］的研究结果(82%、63.6%)有差异，这可能是由于本研究样本量过小。
本研究中有8例患者既往未接受过177Lu-PSMA治疗，其中PSA水平下降>50%的患者有5例；有3例患者既往接受过177Lu-PSMA治疗，其中PSA水平下降>50%的患者1例；相较于未接受过177Lu-PSMA 治疗的患者，既往接受过177Lu-PSMA治疗患者的OS及PFS缩短；这些结果表明既往177Lu-PSMA治疗可能导致225Ac-PSMA-617 治疗mCRPC的预后不良。然而在Sanli等［14］的研究中，既往未接受过177Lu-PSMA 治疗与接受过177Lu-PSMA 治疗的患者相比，PSA水平下降>50%的患者占比无明显差异(57.1%与60%)，这表明225Ac-PSMA治疗的效果可能独立于既往177Lu-PSMA 治疗。Sathekge等［17］也发现既往未接受过mCRPC联合化疗、二线激素治疗(标准治疗)或177Lu-PSMA 治疗与既往接受过这些治疗患者的OS无显著差异(9.5个月与 7个月；P=0.33)。研究结果的不一致可能是由于本研究队列小、随访时间短，需谨慎看待所得结果，既往177Lu-PSMA治疗对225Ac-PSMA治疗的预后影响还需进一步研究。
本研究表明225Ac-PSMA-617对晚期mCRPC治疗有效，且耐受性良好；但本研究队列小，且为单中心研究，可能存在患者选择偏倚，故未进行生存分析的多因素分析，未来需要更多的、更大规模的前瞻性研究验证225Ac-PSMA治疗mCRPC的有效性与安全性。
