临床研究 | 基于ComBat方法调谐18F-FDG PET脑显像的初步研究

文摘 2024-08-15 14:48 江苏

ComBat方法：¹⁸F-FDG PET脑显像图的智能整理员

PET脑显像已广泛应用，尽管已有相关的脑显像专家共识及解读要素，但多中心数据整合仍存在挑战。ComBat方法是基于经验贝叶斯模型的校正方法，对小数据集也能提供较满意的结果，已用于多种MR影像组学特征的研究。复旦大学附属华山医院焦方阳等将ComBat方法应用于PET脑功能显像，对不同型号PET/CT的脑18F-FDG图像进行影像调谐，初步系统性验证表明，该法可有效消除同一厂家不同型号PET/CT间系统性技术差异，从而为潜在的多中心研究提供了简单、易实现的影像调谐方法。

引用本文: 焦方阳,王丹,朱毓华,等.基于ComBat方法调谐18F-FDG PET脑显像的初步研究[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(7) : 412-416. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230424-00112.

通信作者：左传涛， Email：zuochuantao@fudan.edu.cn

前言

PET脑显像已广泛应用于脑疾病的临床诊断与研究。不同中心仪器间的系统性差异可能会对图像的解释、分析造成影响［1］。为保证显像过程中的统一、规范，国内已有相关的脑显像专家共识及解读要素［2-4］，但具体实践中不可避免的差异仍给多中心的数据整合带来挑战。影像调谐，如常规欧洲核医学协会(European Association of Nuclear Medicine, EANM)/EANM研究有限公司 (EANM Research Ltd.， EARL)标准调谐可以减少这些差异对影像的影响［5-6］，但该方法操作繁琐且需要对特定疾病进行针对性优化［7］。ComBat方法是基于经验贝叶斯模型的校正方法，即使对有限数量特征的小数据集，其也能提供令人满意的结果［8］。该方法已被成功应用于多种MR影像组学的特征同质化研究［9-10］，在 PET肿瘤研究中也被应用［11-12］，但还未在PET脑功能显像中得到系统验证。本研究应用ComBat方法对同一厂家不同型号PET/CT的脑¹⁸F-FDG图像进行影像调谐，并进行初步的系统性验证。

资料与方法

1.研究对象

本研究经通过华山医院伦理委员会批准［批件号：(2019)临审第(551)号］。模型采用三维(three-dimensional， 3D)Hoffman脑模型(Data Spectrum Corporation，美国)。回顾性收集2020年11月至2023年3月间在复旦大学附属华山医院PET中心进行¹⁸F-FDG PET/CT脑显像的健康受试者(健康体检者)资料。所有健康受试者既往体健，并符合以下标准：(1)无精神、神经系统疾病病史及相关家族史；(2)无脑部外伤、手术等器质性病变病史；(3)无脑血管病病史；(4)无累及全身多系统疾病及代谢性疾病病史。共纳入在Biograph64 TruePoint PET/CT扫描的健康受试者14名，其中男8名、女6名，年龄(57.7±9.5)岁；在Biograph128 mCT PET/CT扫描的12名，其中男9名、女3名，年龄(55.8±10.5)岁，2组年龄(t=0.48，P=0.635)、性别差异无统计学意义(χ2=2.74，P=0.098)。

2.显像方法

(1)模型显像。对3D Hoffman脑模型注射185 MBq ¹⁸F-FDG（本中心自行制备；放化纯>95%）后30 min进行3D PET动态扫描，采集4帧，每帧5 min，共20 min。在德国Siemens Biograph64 TruePoint、Biograph128 mCT PET/CT 2台仪器上均进行数据采集。图像重建采用有序子集最大期望值迭代法(ordered subset expectation maximization， OSEM)，迭代次数4(Biograph64 TruePoint)或8(Biograph128 mCT)、24个子集，体素大小为1.02×1.02×2.02 mm3，平滑滤波为无滤波(All pass)，重建矩阵为336×336×109或400×400×109。

(2)健康受试者显像。对安静状态下健康受试者静脉注射¹⁸F-FDG(按体质量3.7 MBq/kg)，在其休息60 min后使用德国Siemens Biograph64 TruePoint或Biograph128 mCT PET/CT进行脑显像。先进行10 s CT 扫描，采集参数：电压120 kV，电流250 mA，层厚1.5 mm；然后进行3D PET静态扫描，采集时间20 min。对PET图像在应用CT进行衰减校正后，采用OSEM(Biograph64 TruePoint)或OSEM+飞行时间(time of flight，TOF；Biograph128 mCT)重建，迭代次数6，子集14或21，体素大小为2.04×2.04×1.50 mm3或1.59×1.59×1.50 mm3，平滑滤波为Gauss2.0或Gauss3.5，重建矩阵为168×168×148或256×256×148。最终获得脑部横断面、冠状面及矢状面图像。

3.图像预处理方法

利用图像格式转换软件MRIcron将PET图像转换为nii格式，然后在MATLAB R2020b(The MathWorks， Inc.，美国)平台上，应用统计参数图(statistical parametric mapping， SPM) 12(Wellcome Department of Cognitive Neurology，英国)中自带模板将PET图像拟合到蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)标准立体空间中进行空间标准化，并用10 mm×10 mm×10 mm的半高宽对标准化后的图像进行平滑处理。应用PETPVE12程序［13］提取自动解剖标记(anatomical automatic labeling， AAL)脑模板中116个脑区的原始放射性计数，并以全脑均值作为参照，计算SUV比值 (SUV ratios， SUVR)。

4.影像调谐方法

通过MATLAB R2020b软件使用ComBat同质化程序对不同型号PET/CT仪器进行影像调谐［9］。该法通过匹配每台仪器测量的ROI特征值的统计分布来估计中心效应，具体公式如下：

其中i为机器的站点编号；j为被试编号；yij为未经同质化i站点j被试特征值；α是yij的平均值；Xij为协变量设计矩阵；β是与X对应的回归系数向量；γi和δi分别对应站点相加效应和相乘效应；εij表示残差项。

最终经过校正的特征值通过如下公式获得：

其中、、i和i分别是α、β、γi和δi的估计量。

5.统计学处理

绘制3D Hoffman脑模型数据在影像调谐前后的概率密度函数，以更直观地评估ComBat同质化方法从特征值中去除中心效应的能力。采用IBM SPSS 26. 0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以±s表示，组间比较行两独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以M(Q1,Q3)表示，组间比较行Mann-Whitney U检验；定性资料以频数(%)表示，组间比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。对健康受试者预处理后的PET 图像进行调谐前后SPM两独立样本t检验(P<0.05，未校正)。

结果

1. 3D Hoffman脑模型影像调谐

在3D Hoffman脑模型中，未进行影像调谐前2台PET/CT采集的放射性计数、SUVR概率密度分布存在差异，调谐后改善。在没有调谐的情况下，Biograph64 TruePoint、Biograph128 mCT PET/CT间的放射性计数［5 590.33(4 961.67,6 102.95)与6 116.03(5 420.97,6 660.66)］、SUVR［1.35(1.19,1.47)与1.37(1.21,1.49)］差异均有统计学意义(z值：-9.35、-3.63，均P<0.001)；ComBat同质化后差异没有统计学意义［放射性计数：5 845.95(5 192.68,6 378.63)与5 859.17(5 193.84, 6 380.52)，SUVR：1.35(1.20,1.48)与1.36(1.20,1.49)；均z=-0.68，均P=0.498］。

2.健康受试者影像调谐

在健康受试者中，19个脑区(16.4%，19/116)的调谐前放射性计数在Biograph64 TruePoint、Biograph128 mCT PET/CT间的差异有统计学意义［12 422.78(11 181.60,13 424.28)~18 166.40(15 882.80,18 666.27)；z值：-3.24~-2.06，均P<0.05］；40个脑区(34.5%，40/116)的调谐前SUVR在2台仪器间差异有统计学意义［1.46(1.41,1.52)~2.28(2.16,2.36)；z值：-3.65~-1.70，均P<0.05］。在调谐后，116个脑区的放射性计数［9 243.55(8 502.38,9 854.87)~20 419.60(19 931.51,21 179.43)；z值：-0.72~0，均P>0.05］、SUVR［1.04(1.01,1.09)~2.32(2.24,2.40)；z值：-0.82~0，均P>0.05］在2台PET/CT间差异均无统计学意义。

基于体素的SPM两独立样本t检验发现，相较于Biograph128 mCT PET/CT，未调谐前Biograph64 TruePoint PET/CT采集的健康受试者脑内代谢在大脑皮质广泛代谢减低，在基底节、中脑及小脑代谢增高；经影像调谐后，存在差异的脑区明显减少(图1)。

讨论

随着PET脑显像多中心合作和数据共享的需求日益增长，通常需要整合多个中心的数据以获得具有统计学意义的结论［6］。然而，在整合过程中存在定量生物标志物、影像特征等对不同仪器或协议敏感的问题，即“中心效应”［14］。因此，实施时要协调不同中心的图像采集和重建参数，确保来自不同地点的图像具有一致性、可比性。多中心数据的一致性是质量控制的重要组成部分，研究中一般对获得的图像使用强度归一化或转换Z值的方式进行初步“标准化”［15］。近年来提出的许多系统调谐图像质量的流程，需要遵循EANM/EARL或阿尔茨海默病神经影像倡议(Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative， ADNI)标准采集相应的模型数据，然后进行数据归一化、高频校正等［1,16］。然而，这些方法具体准备、实施过程复杂，对操作人员要求较高且不适用于此过程之前已获得的数据。ComBat调谐是1种数据驱动方法，只需要对来自不同中心的数据直接进行图像特征值估计和校正，无需进行任何图像处理或在图像中进行任何新的测量［8］。既往研究显示该方法在调谐结构和功能神经MRI数据方面表现出很好的应用前景，并得到验证［8-10,17］。

目前已有研究采用ComBat方法对从多中心肿瘤PET图像中得到的放射组学纹理特征、SUV进行影像调谐［18-19］。其利用经验贝叶斯模型的先验参数估计对高通量数据进行批次校正，可以消除不同中心相关系统差异，同时保留因年龄、性别和诊断等生物学相关变量的信息，提高泛化统计能力［9］。相比肿瘤PET显像，脑PET显像采集数据更易受不同中心混杂因素影响。本研究组先进行标准3D Hoffman脑模型数据分析，在没有调谐的情况下，观察到2台不同型号PET/CT的原始放射性计数、SUVR分布存在系统性偏差，其中SUVR作为原始放射性计数的初步“标准化”数据，其分布一致性较放射性计数较好，但仍存在差异，提示中心效应的差异不能通过图像强度归一化的方法消除［16］；经过调谐后，放射性计数及SUVR的分布一致性都更好。这与先前ComBat在MR、PET肿瘤、神经放射组学中应用的研究结果一致［10,20-21］，显示了这种同质化方法的良好效果。进一步对控制年龄、性别等因素后的2组健康受试者进行研究，经发现过ComBat方法调谐后，同一厂家不同型号仪器采集的数据之间的差异无统计学意义(均P>0.05)。SPM分析也显示，未调谐前2台PET采集的图像所示代谢存在明显差异的脑区，经影像调谐后明显减少(图1)。

本研究存在一些局限性。首先，只初步比较了同一中心、同一厂家不同型号PET/CT采集¹⁸F-FDG影像调谐前后数据，今后要在不同中心、不同厂家的PET/CT仪器重建获得数据进一步验证。其次，健康受试者有2组，没有对同一受试者进行不同设备采集，但本研究组在符合伦理要求下已控制年龄、性别等可能影响脑内代谢的因素。最后，本研究仅进行了¹⁸F-FDG脑显像，未来需要在其他特异性靶点脑显像数据中进行评估，也要在其他脑疾病中的应用进一步验证。

总之，本研究表明 ComBat 同质化方法可以有效消除同一厂家不同型号PET脑显像数据的中心效应，减少系统性误差，为潜在多中心研究提供了简单、易实现的影像调谐方法，有利于促进多中心脑显像临床应用、研究的发展。

END

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