指南与共识 ｜ 放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024版)

局部治疗旨在缓解局部症状，改善患者的生活质量并延长生存时间，其适应证主要包括以下情形：(1)呼吸道梗阻；(2)复发或转移灶引起消化道梗阻或者出血；(3)病灶侵犯或压迫中枢神经；(4)有症状的骨转移或者病灶在负重部位的无症状患者；(5)单发的远处转移灶；(6)其他伴有明显临床症状或侵犯关键部位可能造成重大风险的情况。

局部治疗的策略主要包括手术切除、外照射、消融治疗、¹²⁵I粒子植入治疗等［38-41］。有手术指征者应优先选择手术治疗。若患者拒绝或不适宜再次手术时，可以考虑选用其他局部治疗策略，根据患者个体化病情单一或联合应用上述治疗方法。

化疗目前仅推荐用于其他系统治疗方式或临床试验不适用的情况。阿霉素是美国食品与药品监督管理局唯一批准的化疗药物。近年来，负载阿霉素等的纳米粒子药物有望通过改善其在肿瘤部位选择性聚积及滞留，从而提高化疗效果［56］。

靶向治疗前应对患者进行全面、综合的临床评估，其目的主要包括：了解肿瘤负荷及进展速度，以把控治疗指征及时机；作为基线用于后续的动态疗效评价；了解患者合并的基础疾病状况，便于管控治疗相关不良反应。其具体评估内容及考量见表2。

严重营养不良、肿瘤恶液质患者均不宜进行靶向治疗。如存在症状性脑转移或骨转移等多脏器转移者，可考虑先行外照射等局部治疗控制病灶后再启动靶向治疗。

启动靶向药物治疗的时机目前还存在争议。有研究显示年龄、病理类型、肺转移灶大小、转移部位、中性粒细胞与淋巴细胞比值、肿瘤相关症状、基线肿瘤负荷及TV-DT等多种因素会影响靶向治疗的疗效，进而提示上述因素在治疗时机决策中具有重要意义［29-30,58,61-63］。整合上述因素形成评分体系，有助于精细化指导靶向治疗启动时机，相关研究尚待进一步开展［64］。

多靶点TKIs在RAIR-DTC治疗中占重要地位，各种TKIs的临床研究主要结果及国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)获批情况见表3［33,53,59-60,65-67］。值得注意的是，除了阿帕替尼及仑伐替尼(在65岁以上人群亚组）外其他多数TKIs没有展现出总生存(overall survival, OS)的获益。由于缺乏头对头研究及入组人群的差异，尚无法明确上述药物疗效方面的优劣。在最近的一项选用仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗进展性或症状性RAIR-DTC的多中心回顾性研究中，相较索拉非尼，仑伐替尼展示了更长的患者PFS(13.3和35.3个月)和更高的客观缓解率(objective response rate, ORR)(24%和59%)［68］。

目前临床可及的特定性靶向药物的作用靶点、临床研究主要结果及NMPA获批情况见表4［69-75］。该类药物临床疗效更强，且不良反应更低，已逐渐成为RAIR-DTC靶向治疗的新生力量。

多靶点TKIs的临床试验均为安慰剂对照研究，尚缺乏靶向药物之间进行比较和验证的随机对照研究，因此临床实践中靶向药物的优先推荐顺序目前尚无定论。基于仑伐替尼在SELECT研究及其事后分析中展示出更长的患者PFS及更高的ORR［58，65］，该药在美国国立综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork，NCCN)、欧洲肿瘤学会(European Society for Medical Oncology， ESMO)、CSCO指南中均被优先推荐［36,76-77］。

对存在特定性基因变异(RET或NTRK融合)的RAIR-DTC患者，普拉替尼、赛普替尼、拉罗替尼等特定性靶向药物因在临床试验中显示了更高的ORR及更优的安全性而被优先推荐。

除了药物的有效性，安全性也是影响靶向药物选择的主要考量因素。常用靶向药物安全性数据对比详见表5［33,59-60,65-67,69-70］。因此，进展性RAIR-DTC靶向药物的选择需全面多方位考量，并结合药物可及性、社会经济因素及患者自身意愿等，制定患者获益最大化的治疗决策。

作为传统意义上的“冷肿瘤”，除了极少数高肿瘤突变负荷的患者，甲状腺癌特别是DTC的免疫治疗效果比较有限［71-72，79］。在联合多靶点TKIs方面，帕博利珠单克隆抗体(简称单抗)联合仑伐替尼在一项针对RAIR-DTC的前瞻性Ⅱ期研究中的ORR达到了62%，1年PFS率为74%，但是否优于标准的仑伐替尼单药治疗还需要随机研究的验证［73］。

针对RAIR-DTC，除了前面所提常规治疗方案，必要时可进一步探索其他治疗策略，如药物联合治疗(双靶联合、靶免联合、双免联合)、肽受体放射性核素治疗(peptide receptor-radionuclide therapy, PRRT)、放射性配体治疗、中医中药治疗等。

RAIR-DTC患者可出现骨转移，治疗策略主要包括：外科手术、外照射及核素内照射治疗、双膦酸盐类药物治疗等，可根据患者个体化病情及病程阶段采取其中一种或多种治疗方法，以达到缓解骨痛、提高生活质量及预防骨相关不良事件发生的目的。

对于无积极抗肿瘤治疗指征的RAIR-DTC患者，应给予临终关怀支持治疗，包括充分镇痛、营养支持及并发症处理等。同时，要重视患者及亲属的心理干预，通过舒缓疗护减少抑郁、焦虑等不良情绪，帮助其享有安全舒适。

对于局部侵犯重要器官的RAIR-DTC，如初始评估难以实现R0、R1切除，可根据患者个体化病情进行术前新辅助或转化治疗，以期通过缩小肿瘤体积提高完整切除率，该模式同时具有杀灭肿瘤微转移灶、改善患者生活质量的潜在优势。

新辅助或转化治疗手段包括化疗、靶向治疗等。一项单臂Ⅱ期临床研究结果显示，使用安罗替尼进行新辅助治疗的局部晚期DTC患者，ORR达到76.9%，61.5%的入组患者达到了R0/R1切除［43］。亦有研究者尝试靶向联合免疫治疗用于术前新辅助治疗。索凡替尼联合抗程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1， PD-1)单抗治疗局部晚期DTC的Ⅱ期临床研究证实，ORR可达到60%，10例入组患者中有9例均实现了R0/R1切除［80］。目前，新辅助治疗还存在诸如药物选择、手术指征、用药方案等问题，仍需大规模前瞻性临床试验证实。

目前，BRAF抑制剂达拉非尼和维莫非尼、MAPK激酶(MAPK kinase, MEK)抑制剂曲美替尼、RET抑制剂赛普替尼、NTRK重排抑制剂拉罗替尼等均有提高摄碘能力并进行后续¹³¹I治疗的报道［81-85］；其中以达拉非尼联合曲美替尼方案研究最多，且相关Ⅱ期临床研究已显示出良好获益，38%的患者在再分化诱导后的¹³¹I治疗后6个月达到部分缓解，提示药物诱导分化后联合¹³¹I治疗的广阔前景［86］。然而现有研究方案如药物选择、摄碘能力评价、疗效评估节点以及纳入患者临床特征等均各异，长期获益仍待深入研究。

RAIR-DTC患者接受局部或系统治疗后，应定期进行血清学及影像学疗效监测和评估。血清Tg检测可在一定程度上反映肿瘤全身负荷情况，作为RAIR-DTC疗效监测和随访管理的便捷手段［87］。实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1也适用于RAIR-DTC治疗疗效的评价［87］。分子影像在肿瘤早期疗效评估方面也具有一定的优势。基于¹⁸F-FDG PET/CT定量比较RAIR-DTC病灶葡萄糖代谢变化的实体瘤疗效PET评价标准 (PET response criteria in solid tumors，PERCIST)可评估患者接受靶向药物治疗后的代谢疗效反应［88-89］，并且与PFS相关［90］。

临床试验数据显示靶向治疗相关不良反应概率接近100%，其中部分药物大于3级不良反应发生率、严重不良反应导致剂量减少、中断及停药比例最高分别可达87.4%、80.6%，76.0%及18.8%，治疗相关死亡率为1%~2.3%［33,59-60,65-67,69-70］。靶向治疗不良反应的发生个体间差异明显。

RAIR-DTC患者靶向治疗用药前处理基础疾病和用药中严密监测，可降低不良反应概率。网状细胞信号传导的旁路代偿作用可诱导机体耐受，故早期不良反应防治是患者能否耐受的关键［91］。严格执行不良反应分级治疗。发生大于3级的不良反应或重要器官受损，应及时停药或减量。建议多学科评估后制定治疗策略。建议多学科讨论再次用药指征，严密监测下用药，保证安全。总之，应执行预防、监测及分级治疗并行的策略［92］。