大多数甲状腺癌预后良好，但如果患者发生肺转移，其10年生存率明显降低。早期发现甲状腺癌肺转移并及时治疗，可以改善预后，而明确其高危因素对于早期诊疗起关键作用。空军军医大学第一附属医院核医学科的研究团队即分析了分化型甲状腺癌(DTC)肺转移危险因素。该研究纳入近450例DTC患者，包括肺转移组124例和非肺转移组318例。经单因素分析、多因素logistic回归分析和列线图预测模型分析，发现原发肿瘤越大、多灶、B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(BRAF)V600E基因未突变、131I治疗前高Tg值、淋巴细胞绝对值偏低可能被视为DTC患者肺转移的危险因素。该研究为预测肺转移的发生及早期诊断肺转移提供了有价值的参考。
引用本文: 陈博文,马温惠,杨治平,等.分化型甲状腺癌肺转移危险因素研究[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(8) : 473-477. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230911-00045.
通信作者：汪静， Email：13909245902@163.com
研究背景
近些年甲状腺癌的发病率迅速上升，其中74%~85%为分化良好的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer， PTC)［1］，其预后良好，10年生存率为95%［2］，但如果患者发生肺转移，10年生存率仅为70%［3］，甚至有部分患者会因为甲状腺癌的发展而死亡。越早诊断甲状腺癌肺转移并及时治疗，往往疗效越好、完全缓解率越高。明确甲状腺癌肺转移的高危因素，及早诊断出可能发生肺转移的患者，对后续的治疗剂量与治疗方案有着极为关键的作用。临床上可以通过患者的临床指标来预测患者发生肺转移的概率，并对高危患者进行评估与后续治疗。本研究将探讨分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer， DTC)肺转移危险因素，为预测肺转移的发生及早期诊断肺转移提供有价值的参考。
资料与方法
1.一般资料。回顾性纳入空军军医大学第一附属医院核医学科2013年４月至2023年5月间接受131I治疗的442例DTC患者，其中男145例、女297例，年龄(41.6±13.1)岁。纳入标准：(1)所有患者行甲状腺全切或近全切及颈部淋巴结清扫术；(2)手术后病理诊断为DTC；(3)通过临床、影像及实验室检查确诊为肺转移的患者(伴或不伴淋巴结转移)；(4)患者的临床资料齐全。排除标准：(1)病理诊断不明确的患者；(2)肺部转移灶来源于非甲状腺组织；(3)患者临床资料不完善；(4)未接受定期随访的患者；(5)有非肺部其他部位远处转移的患者。符合下列条件之一者，诊断为肺转移：(1)经病理检测证实；(2)胸部X线或CT显示有结节(或无结节)，131I全身及SPECT/CT断层显像提示肺部131I摄取阳性，无论血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)水平如何；(3)胸部X线或CT显示有结节，131I全身及SPECT/CT断层显像提示肺部131I摄取阴性，血清Tg水平或Tg抗体(Tg antibody， TgAb)水平升高。442例中共有124例患者诊断为肺转移，其中病理诊断13例，临床检查和影像学诊断111例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，且已通过空军军医大学第一附属医院伦理委员会批准(批件号：KY20232229-C-1号)。
2.血液学指标检测。患者131I治疗前3～4周停服左甲状腺素片(L-thyroxine， L-T4)并严格低碘饮食。治疗前常规检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine， FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine， FT4)、Tg、TgAb水平，要求TSH＞30 mU/L；另行颈部超声及胸部CT检查。TgAb＜115 kU/L视为阴性，本研究排除TgAb阳性者。TSH测定采用德国Roche Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪，正常参考值范围为0.27～4.20 mU/L。
3.统计学处理。采用IBM SPSS 23.0软件处理数据，符合正态分布的定量资料以±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；定性资料以频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。对患者临床病理特征及细胞免疫指标行单因素logistic分析，再将有意义的因素行多因素logistic回归分析。通过ROC曲线分析预测肺转移诊断效能。使用R软件(4.1.0 版)构建预测模型来评估肺转移风险，并根据随机抽样法将442例患者按7∶3分为训练集(309例)和验证集(133例)；使用calibrate curve、decision curve函数勾画校准曲线、决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)图，pROC包进行ROC曲线分析。P<0.05被认为差异有统计学意义。
结 果
1.肺转移和非肺转移组患者的临床病理特征比较(表１)。2组在性别、原发肿瘤类型、多灶性、甲状腺外组织侵犯、手术次数、131I治疗前Tg值、肿瘤最大径、淋巴细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase， BRAF)V600E突变方面差异有统计学意义(χ2值：7.72~107.77，z值：-6.50~-2.44，均P<0.05)。多因素logistic回归分析示，多灶性［比值比(odds ratio， OR)=5.646，95% CI：1.763~18.089，P=0.004］、BRAFV600E突变(OR=0.184，95% CI：0.062～0.543，P=0.002)、131I治疗前Tg值(OR=1.015，95% CI：1.004～1.025，P=0.005)、淋巴细胞绝对值(OR=0.395，95% CI：0.166～0.940，P=0.036)及肿瘤最大径(OR=1.932，95% CI：1.207～3.093，P=0.006)为影响肺转移的独立因素。当Tg以71.31μg/L为最佳界值预测肺转移时，AUC为0.642，灵敏度为38%(47/124)，特异性为96%(305/318)。
2.预测模型及列线图。基于多因素logistic回归分析结果，建立预测肺转移模型：ln［p/(1-p)］=22.545+0.659×肿瘤最大径+0.015×Tg+1.731×多灶性-0.929×淋巴细胞绝对值-1.693×BRAFV600E基因。该模型预测DTC患者肺转移的列线图见图1，预测概率可以通过将列线图的点数表上读取的每个因素的分数相加来快速获得，并进行Bootstrap内部验证，得出校准曲线和DCA图；校准曲线(图2A)表明模型校准良好，DCA(图2B)表明该模型对患者进行干预有着正向收益。ROC曲线分析(图3)示，该预测模型具有良好识别肺转移的能力，训练集AUC为0.899，灵敏度为74%(229/309)，特异性为93%(287/309)；验证集AUC为0.889，灵敏度为70%(93/133)，特异性为100%(133/133)。
讨 论
近年来，DTC肺转移的患者逐年增加，尽管该类患者经过国际公认的DTC规范化治疗(手术+131I治疗+ TSH抑制治疗)，但患者的10年生存率依旧较低［4］。DTC肺转移患者，特别是放射性碘难治性DTC(radioiodine-refractory DTC， RAIR-DTC)患者的治疗仍然是临床治疗中的难点，早期发现肺转移对改善RAIR-DTC患者预后具有重要意义。
131I治疗前Tg值对于是否存在远处转移有着重要预测价值［5］。根据Couto等［6］的报道，131I治疗前Tg临界值为117.5μg/L，阴性预测值为93.7%，可以可靠地排除DTC患者远处转移。在剔除TgAb阳性的前提下(阳性 TgAb 会干扰 Tg 测量并降低Tg水平的可靠性［7］)，本研究发现Tg>71.31 μg/L 对预测肺转移的灵敏度为38%，特异性为96%，可有效判断肺转移，但Tg的灵敏度较差，低于该界值的患者要结合临床其他指标。
肿瘤大小是TNM分期以及其他分期系统中的一个重要因素。有研究认为4 cm是肿瘤肺转移的阈值［8］，同时T4期肿瘤发生肺转移的概率极高［9］。本研究结果显示，肺转移患者肿瘤最大径中位数为2.20 cm，非肺转移组肿瘤最大径中位数仅为1.35 cm。在PTC中检测到多灶是一种常见事件，发生在大约20%~30%的PTC中［10］。本研究中57.5%（254/442）的患者检测到多灶，多因素logistic回归分析示多灶性是影响肺转移的独立因素。根据既往大数据研究，BRAFV600E突变是危险因素［11］，但是也有研究认为BRAFV600E突变并不会增加肺转移的风险［12-13］，与本研究结论相符。在纳入患者血常规进行多因素分析时，发现淋巴细胞绝对值是影响肺转移的独立因素，而血常规可以间接反映患者免疫力情况，考虑发生肺转移患者的免疫力较没有发生肺转移患者的差，因此导致淋巴细胞绝对值偏低而单核细胞绝对值偏高［14］。
颈部淋巴结转移与肺转移之间的关系复杂并且不明确。淋巴结转移比率不受颈部淋巴结清扫范围和病理检查结果的影响，可更准确地反映淋巴结的负荷状态［15］。有研究表明，N1b分期随着淋巴结转移比率的提高显著增加肺转移的风险，相比之下N1a分期不会增加患者肺转移的风险［16］。本研究显示淋巴结转移比率与肺转移无关；大样本量研究认为只有结合淋巴结转移个数、淋巴结转移比率以及N分期多个淋巴结相关指标才能更好预测肺转移［17］。甲状腺滤泡状癌主要通过血行转移，更加容易转移到远处组织，但因本研究中甲状腺滤泡状癌例数较少，多因素分析中并没有得到相应结论。有研究认为外科首次治疗术式对于甲状腺癌的复发和预后是非常重要的影响因素，对于肿瘤病灶≥1 cm或<1 cm但合并包膜外侵犯或淋巴结转移或远处转移的患者应行甲状腺全切术，首次术式不当可能引起PTC复发及转移概率明显增高［18］。根据《甲状腺癌诊疗指南（2022年版）》［19］，行131I治疗患者首次手术多行甲状腺全切术，手术次数对肺转移影响趋于减弱。根据Meta分析，男性转移率是女性的2倍，年龄大于45岁风险显著增加［16，20］；本研究多因素logistic回归分析显示年龄、性别不是影响肺转移的独立因素，可能是单中心数据具有偏倚的原因。
患者的血常规、131I治疗前的Tg值、淋巴结转移比率、甲状腺手术次数、原发肿瘤类型及最大径、是否多灶、甲状腺外组织侵犯、BRAFV600E是否突变是临床常规需要考虑的因素，但是临床对于影响肺转移各个因素的强弱并不能很好地量化，采取列线图这种简单而有用的工具可以很好分析转移概率［21-22］。临床上可通过肿瘤的分子基因机制、患者自身免疫情况以及肿瘤侵犯情况，全面分析并采取合理诊疗策略。
本研究为单中心回顾性研究，存在没有外部验证的局限性。同时，考虑样本量较小，并没有全面纳入患者所有指标，如肿瘤具体侵犯部位、淋巴结转移个数以及N分期，且仅有半数患者进行了BRAFV600E基因突变检测，存在选择偏倚以及抽样误差，后续仍需大样本量研究进一步验证。
