18F-FAPI PET/CT显像:揭开术后移植物早期纤维化的面纱
超半数的肝移植受者在术后5年会出现不同程度的移植物纤维化,对移植肝进行长期连续监测有助于尽早识别和干预纤维化,提高总生存。青岛大学附属医院赵有为等对行18F-FAPI PET/CT显像的肝移植受者进行分析,发现显像可较准确地评估肝脏移植物早期纤维化,且对纤维化分期的诊断效能不亚于FibroScan获得的肝脏硬度值(LSM),有望作为预测移植物早期肝纤维化的新型无创诊断工具。
引用本文: 赵有为,方晓寒,田秋菊,等.18F-FAPI PET/CT对成人肝移植术后移植物早期纤维化的评估价值[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(7) : 385-389. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230428-00116.
通信作者:饶伟, Email: qdfy_raowei@qdu.edu.cn
移植肝纤维化是导致肝移植受者出现移植物功能障碍的重要原因之一[1],供体冷缺血时间、供体特异性抗体介导的慢性排斥反应以及术后免疫抑制状态等因素与移植肝纤维化的发生发展密切相关[2-4]。据报道,超过半数的肝移植受者术后5年会出现不同程度的移植物纤维化,且纤维化的发生率和严重程度随术后时间的推移而增加[5-6]。对移植肝进行长期连续的监测有助于指导移植管理者尽早识别纤维化和启动干预措施,从而提高患者的总体生存率。本研究旨在探究18F标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibroblast
activation protein inhibitor, FAPI) PET/CT在肝移植受者移植物早期纤维化中的预测价值,为肝脏移植物纤维化的无创诊断提供参考。回顾性纳入2021年11月至2022年4月于青岛大学附属医院器官移植中心肝病内科就诊并行18F-FAPI
PET/CT显像的17例肝移植受者,男12例、女5例,年龄(52.6±7.9)岁。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准[科研伦理批号:QYFY WZLL
27886],患者在参与研究前均签署书面知情同意书。纳入标准:所有患者需满足年龄>18岁、单次肝移植、移植物功能基本正常、供肝均来源于公民死亡后捐献供肝或亲属捐献供肝、签署知情同意书。排除标准:儿童肝移植、多次肝移植、肝肾联合移植等非成人同种异体肝移植受者均予排除;如有FibroScan检查前后1个月内过度饮酒(男性>20
g/d,女性>10 g/d)、氨基转移酶或胆红素大于正常上限(upper limit of normal value, ULN)3倍、合并胆道梗阻、右心室衰竭、对18F-FAPI过敏、严重肾功能不全、妊娠及幽闭恐惧症或无法获取完整临床资料,符合以上任一情况者均予排除。纳入的17例肝移植受者均在18F-FAPI
PET/CT显像前后1周内行详细的病史记录和临床评估,包括性别、年龄、身高、体质量和体质量指数(body mass index, BMI)、肝生化指标、血凝、血小板、血脂及移植手术时间等,并行肝脏硬度值(liver
stiffness measurement, LSM)测定、18F-FAPI PET/CT显像及肝活组织检查(简称活检)以评估纤维化程度。(1)肝活检。采用超声引导下经皮肝穿{使用16 G×16
cm或18 G×16 cm一次性活检针[巴德医疗科技(上海)有限公司]在超声引导下行经皮肝穿刺}及超声内镜下肝穿{在超声内镜引导下使用新型19 G活检针[EchoTiP,
库克(中国)医疗贸易有限公司]或19 G细针[ProCore, 库克(中国)医疗贸易有限公司]细针穿刺活检}2种方式,均由经验丰富的肝病或内镜专家进行。组织标本用体积分数10%甲醛中性缓冲液固定,石蜡包埋,由2名病理学专家根据Scheuer评分系统对肝纤维化分期,将S0期定义为无纤维化,S1~S2期定义为早期纤维化[7]。(2)纤维化-4指数(fibrosis 4 score,
FIB-4)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)和血小板比值指数(AST-to-platelet ratio
index, APRI)的计算[8]。FIB-4 评分:(年龄×AST)/[PLT×丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,
ALT)1/2];APRI 评分:(AST/ULN×100)/PLT。(3) LSM测量。采用FibroScan(法国爱科森医疗科技公司)瞬时弹性成像技术测量患者LSM。由1名接受规范培训且有经验的操作人员严格按照操作程序对17例肝移植受者进行检查,检测时将四分位距与中位数比值<30%视为有效检测[9]。选取12次有意义的LSM的中位数作为最终检测结果及图像判读。(4) 18F-FAPI PET/CT显像及图像判读。18F-FAPI为北京派特生物技术有限公司产品,PET/CT仪为美国GE公司Discovery
MI PET/CT系统。检查前患者未行禁食水及排尿等准备,按体质量静脉注射4.81 MBq/kg 18F-FAPI。注射完成后60~90
min进行扫描。获取覆盖大脑和躯干的全身CT,采集7~9个床位,每个床位采集1.5 min,矩阵为512×512,层厚3.75 mm。由2名经验丰富的核医学科医师独立解释获得的PET/CT图像。移植肝实质上任何18F-FAPI的局灶性积聚及视觉上高于背景的局灶区域,均被解释为摄取增加,以SUVmax评价显像剂在肝实质上的分布。在PET/CT肝实质扫描图像上,放置圆形ROI,在60%的等高线自动转换为三维感兴趣体积(volume
of interest, VOI),计算各部分摄取值。所有患者在显像后安返病房并予以24 h单间隔离,监测生命体征、患者出入量,观察不良反应。使用IBM SPSS 27.0软件进行统计分析与绘图。符合正态分布的定量资料用x±s表示,不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。采用两独立样本t检验比较2组患者SUVmax,采用Mann-Whitney
U检验比较2组患者的LSM。行ROC曲线分析,以ROC AUC、灵敏度、特异性作为评价LSM、SUVmax对肝脏移植物早期纤维化诊断效能的主要指标,并行Delong检验比较AUC的差异。P<0.05为差异有统计学意义。17例肝移植患者中,11例行超声引导下经皮肝活检、6例行超声内镜引导下肝活检。组织病理学结果:S0期纤维化11例,S1期纤维化5例,S2期纤维化1例。患者肝移植至肝活检的中位时间为2.94(1.60,3.98)年,肝移植至18F-FAPI
PET/CT显像的中位时间为2.93(1.60,4.00)年。2组患者的ALT、AST、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,
GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、PLT、低密度脂蛋白胆固醇(low
density lipoprotein cholesterin, LDL-C)、BMI、FIB-4、APRI差异均无统计学意义(z值:-1.86~-0.10,t值:-0.82~1.32,均P>0.05)。2. FibroScan与18F-FAPI PET/CT检测参数的比较(图1)17例肝移植受者均未出现严重过敏或急性肾衰竭等不良反应,其LSM为5.7(5.3,12.9) kPa,PET/CT图像上移植肝实质SUVmax为2.3(1.5,
3.1)。无肝纤维化(S0期)组受者的LSM和SUVmax均明显低于早期肝纤维化(S1~S2期)组(z=-2.01, P=0.044;
t=-3.14, P=0.019)。当阈值为8.2
kPa时,LSM预测早期肝纤维化的ROC AUC为0.80(95% CI: 0.54~0.95);当阈值为2.0时,SUVmax预测早期肝纤维化的ROC
AUC为0.92(95% CI: 0.78~1.00)。两者的AUC差异无统计学意义(z=0.80,P=0.421),这提示在移植肝纤维化的预测中,SUVmax与被普遍认可的LSM相比具有同样较好的诊断效能。肝活检是目前评价肝脏纤维化的“金标准”,但将其作为连续监测肝移植受者移植物纤维化的临床可行性较低[10]。在肝纤维化的无创诊断中,血清学模型与多种弹性成像技术具有各自独特的价值[11]。此外,18F-FAPI、68Ga-FAPI等靶向成纤维细胞激活蛋白的PET显像剂近年来在肿瘤和纤维化相关疾病中同样展露出优异的诊断效能[12-14]。本研究初步探讨了18F-FAPI
PET/CT评估移植肝早期纤维化的价值,以提高移植管理者的诊疗水平。本研究中,无肝纤维化(S0期)组和早期肝纤维化(S1~S2期)组患者FIB-4、APRI的差异并无统计学意义,但既往研究亦有报道二者在预测肝脏移植物纤维化中有一定价值[11]。FibroScan在移植肝晚期纤维化及肝硬化的诊断效能优于FIB-4、APRI,且检测性能与移植物类型无关,已被普遍应用于临床实践[9,15]。在1项评估99例成人肝移植受者移植物纤维化的前瞻性研究中,LSM区分0期与1~4期移植物纤维化的诊断阈值为7.4
kPa[16],本研究LSM区分S0和S1~S2期纤维化的诊断阈值为8.2 kPa,这或许与样本量较少以及样本中缺少进展期纤维化的患者有关。与既往报道的不同纤维化分期肝脏FAPI显像特点的研究相比[17-18],本研究还表明,18F-FAPI
PET/CT在预测早期移植肝纤维化中具有较高的诊断效能(AUC=0.92),未来可能需要纳入更多的样本来揭示其高于弹性成像的纤维化预测能力。18F-FAPI PET/CT在评估肝纤维化方面具有潜在优势,其可利用患者FAPI摄取较低的肝脏区域作为内部“阴性对照”突出对纤维化诊断的准确性,全肝评估可克服肝活检误差,且能更精准地定位纤维化,全身评估还能发现是否存在肿瘤复发或新发肿瘤病灶。此外,本研究中的所有肝移植受者在接受18F-FAPI
PET/CT显像后均未出现明显的不良反应,表明该无创检查具有较高的安全性。本研究存在一定的局限性。首先,本研究为单中心小样本研究,未来需要更大样本来探索FAPI
PET/CT在评估肝脏移植物早期纤维化中的价值;其次,肝活检自身存在一定的采样误差,可能会导致对肝纤维化程度的判定出现偏倚,从而影响研究结论;最后,受样本数量少、随访时间较短和肝活检适应证较严格的影响,本研究未纳入中度或重度肝纤维化患者,评估FAPI
PET/CT在各个时期纤维化中的价值还需要更加深入的探讨。综上,本研究初步表明,18F-FAPI
PET/CT在预测肝移植受者肝脏移植物早期纤维化具有较高的价值,且与肝活检及FibroScan等非侵入性手段相比具备更多优势,但其在临床实践中的价值及代替临床肝活检的可能性需在今后更大样本及多中心的队列中进一步验证。