引用本文: 白鑫,武新宇,张洁,等.血清TgAb阳性甲状腺乳头状癌患者首次131I治疗的疗效及影响因素分析[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(8) : 468-472. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230908-00043.
通信作者：高永举， Email：gyongju@163.com
前 言
甲状腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)抗体(Tg antibody， TgAb)可能影响Tg测定的准确性,降低Tg作为肿瘤标志物的灵敏度［1-2］。约20%的分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer， DTC)患者血清TgAb阳性［2］。研究表明，DTC术后131I清除残留甲状腺(简称清甲)完全后，新出现TgAb阳性或TgAb持续升高提示发生复发或转移可能［3］。监测TgAb变化趋势可用于Tg阴性DTC患者治疗后随访［1］，而目前131I治疗DTC相关研究中多数排除了TgAb阳性病例。本研究通过分析131I治疗TgAb阳性的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer， PTC)患者的临床资料，探讨此类患者131I治疗的疗效及影响因素，以便为131I治疗前评估、协助调整治疗方案及预后判断提供参考。
资料与方法
1.研究对象。回顾性收集2017年1月至2023年1月于河南省人民医院行131I治疗的PTC术后患者1 624例，包括TgAb阳性组［246例，其中男36例、女210例；年龄43.5(31.0,52.0)岁］与TgAb阴性组［1 378例, 其中男 439例，女939例；年龄 44.0(34.0,53.0)岁］。纳入标准：(1)患者均行甲状腺全切术；(2)术后病理为PTC；(3) TgAb阳性组术前及首次131I治疗前TgAb均为阳性。排除标准：(1)合并远处转移；(2)治疗后未按期到本院随访，资料不完整。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，经河南省人民医院医学伦理委员会审查。
2. 131I治疗。按照相关指南进行规范治疗［1］。(1)治疗前准备。患者首次131I治疗至甲状腺术后间隔1～3个月；治疗前停用左旋甲状腺素约3~4周， 使内源性促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)≥30 mU/L；低碘饮食时间≥2周；如曾行碘增强CT，131I治疗与该检查间隔时间需≥2个月；治疗前完善相关检查，如TSH、刺激性Tg(stimulated Tg， sTg)、TgAb、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibodies, TPOAb)、颈部超声、胸部CT等。(2) 131I剂量决策。根据手术所见、术后病理、TgAb和Tg水平、影像学检查结果等进行综合评估，确定131I剂量。对仅有甲状腺残留而无其他部位转移且sTg＜10μg/L者，给予3.70 GBq；对sTg≥10 μg/L，或有颈部淋巴结转移，或术中探查存在可能残存无法切除的肿瘤组织或侵犯到甲状腺外的微小癌灶，给予3.70～5.55 GBq。(3) 131I治疗后全身显像(post-treatment whole body scan， Rx-WBS)及SPECT/CT显像。患者服131I后第5天行Rx-WBS及ROI SPECT/CT(Discovery NM/CT670,美国GE公司)显像。
3.血清学测定。所有患者治疗前及治疗后评估时行相关血清学指标检测。其中Tg测定采用Roche Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪［罗氏诊断产品(上海)有限公司］，Tg水平正常参考范围为3.50~77.00 μg/L，检测范围为0.04～500.00 μg/L，对检测值超过检测范围上限者稀释后再检测。TgAb测定采用UniCel DxI 800 Access免疫分析系统［贝克曼库尔特(美国)股份有限公司］，TgAb水平正常参考范围为0~4 kU/L，检测范围为0～2 481 kU/L，超出测定范围上限记作2 481 kU/L，≥4 kU/L为TgAb阳性。
4.随访及疗效评估。131I治疗6～12个月后进行评估，根据TgAb和Tg、超声、CT、131I-全身显像(whole body scan， WBS)及颈、胸部SPECT/CT显像(对可疑病灶部位加做断层显像)等结果评价疗效。131I-WBS阳性判断标准：残留甲状腺及生理性摄取以外的显像剂摄取增高灶(经2名以上高年资核医学医师判定)；超声阳性判断标准：超声提示为异常淋巴结(除外反应性及炎性淋巴结)。结合指南及相关研究［1，4］将疗效分为：(1)疾病持续(复发)，其定义为131I-WBS 阳性，在后续随访中超声提示颈部淋巴结转移；或131I-WBS 未见异常且超声无法判断但临床高度怀疑存在转移或复发，必要时行CT、MRI或PET/CT检查发现可疑病灶并经病理证实。(2)无持续(复发)，即随访过程中无疾病存在的影像学证据及临床表现。
5.统计学处理。应用IBM SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。定性资料以频数(百分比)表示，不符合正态分布的定量资料以M(Q1，Q3)表示。采用χ2检验分析TgAb阳性组与阴性组间的疗效差异。采用χ2 检验或Mann-Whitney U检验分析TgAb阳性患者疾病持续(复发)组及无持续(复发)组间临床及病理学特征的差异；采用二元logistic回归分析对上述差异有统计学意义的指标进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1. TgAb阳性组与阴性组疗效比较。246例TgAb阳性患者中，疾病持续(复发)38例(15.4%)；1 378例TgAb阴性患者中，疾病持续(复发)143例(10.4%)，TgAb阳性组与阴性组131I治疗的疗效差异有统计学意义(χ2=5.42，P=0.020)。
2.影响TgAb阳性患者疗效的单因素分析。1 378例TgAb阴性患者中，淋巴结转移273例；131I剂量：3.70(3.70,4.44) GBq；首次131I治疗前sTg水平： 4.26(1.27,12.14) μg/L；首次131I治疗前TgAb水平：0.20(0.10，0.50) kU/L。246例TgAb阳性患者中，淋巴结转移58例；131I剂量：4.44(3.70,4.44) GBq；首次131I治疗前sTg水平：0.04(0.04，0.63) μg/L；首次131I治疗前TgAb水平：24.45(8.93，88.35) kU/L。疾病持续(复发)与无持续(复发)的TgAb阳性患者在淋巴结转移情况、手术和131I治疗间隔时间、首次131I治疗前sTg、首次131I治疗前TgAb方面的差异均有统计学意义(χ2=117.13，z值：-2.29、-2.41、-2.80，均P<0.05)；在年龄、性别、合并桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis， HT)、TPOAb阳性情况方面的差异均无统计学意义(z=-0.81， χ2值：2.95、2.52、2.66，均P>0.05)，具体见表1。
3.影响TgAb阳性患者疗效的多因素分析。将单因素分析提示影响TgAb阳性患者131I疗效的因素纳入二元logistic回归分析，结果示淋巴结转移是影响疗效的独立危险因素(表2)。
讨 论
DTC患者TgAb阳性率是正常人的2倍左右［2］。TgAb定量及阳性界定标准因不同检测原理、设备及实验室而异。Katrangi 等［5］报道，各检测设备间TgAb的定量值上限及参考范围上限存在差异，检测灵敏度及特异性也存在差异，且在不同检测方法所得TgAb间无法建立转换因子。目前多数学者凭临床经验，对于Roche设备(检测范围10～4 000 kU/L)，将TgAb能检测出，或≥40 kU/L，或≥100 kU/L，或≥115 kU/L界定为阳性［3，6］；对于Beckman设备，将TgAb≥4 kU/L界定为阳性［5］。TgAb会干扰Tg免疫分析，导致Tg水平假低或检测不到，尤其当TgAb水平高且Tg水平低时［2］。本研究246例TgAb阳性患者中131I治疗前血清Tg为0.04(0.04，0.63)μg/L，中位值与TgAb阴性患者的4.26 μg/L相比偏低，即可能与TgAb的存在导致Tg值假低或检测不到有关。本机构使用的Tg检测方法也无法排除TgAb干扰，有可能导致判定误差。
本研究显示，TgAb阳性患者疾病持续(复发)率(15.4%,38/246)明显高于TgAb阴性患者(10.4%,143/1 378)，与文献报道一致［7］。本科室PTC患者131I治疗前检查项目及评估标准、治疗后随访及疗效评估标准等流程基本一致，因此本研究对同期行131I治疗的TgAb阳性与阴性患者的疗效进行了比较，但未对2组患者的临床病理特征进行比较，而疗效结果可能会受其他基线特征影响。本研究对TgAb阳性PTC患者临床特征分析提示，当手术与131I治疗间隔时间≤2个月、患者有淋巴结转移、首次131I治疗前sTg或TgAb水平高时，131I疗效较差，其中淋巴结转移是其独立危险因素。
本研究TgAb阳性患者中女性占比高(85.4%，210/246)，与文献报道一致［8］。关于性别对131I疗效影响，文献报道的结果不一，多数研究认为男性是131I治疗预后欠佳的危险因素［9］。研究显示年龄是影响DTC术后复发或转移的因素［1］，Ernaga-Lorea 等［10］报道，TgAb阳性DTC患者131I疗效在不同年龄组间的差异有统计学意义(P<0.05)；但Ora 等［11］发现年龄、性别不是TgAb阳性DTC患者(76例)131I疗效的影响因素，与本研究结果一致。有研究示血清sTg是131I疗效的独立危险因素［12］。而本研究结果显示首次131I治疗前sTg并非影响疗效的独立危险因素，考虑这与Tg检测受TgAb影响有关。对于TgAb阳性PTC患者，可能尚不能将首次131I治疗前sTg用于预测其疗效。
炎性反应及手术创伤可引起机体免疫应答而导致TgAb阳性。Grges等［13］的研究显示，经治疗的DTC患者TgAb的中位血清半衰期为10周；术后4~8周及131I 治疗后初期，10%的患者TgAb会短暂上升，这可能是创伤后释放大量Tg抗原产生严重的免疫反应所致，与术前TgAb 水平及复发风险均无关。本研究患者手术与131I治疗间隔时间为2.3(1.8，3.0)个月，对比术后4~8周的干扰，相对影响较小。Thomas 等［14］报道DTC术后131I清甲完全者的TgAb消失平均时间为39个月；李田军等［6］报道DTC患者131I治疗后TgAb转阴中位时间为10个月，且治疗前TgAb越高转阴时间越久，因此应动态监测TgAb的变化。高达11%~38%的DTC合并HT［15］，本研究中37.8%(93/246)的TgAb阳性患者术后病理显示合并HT。目前关于HT与TgAb阳性DTC患者预后间的关系仍存在争议。Kim等［15］ 报道131I 治疗TgAb阳性DTC的预后与合并HT(患者占47%)无关，与本研究结果一致；而Nam 等［16］的研究表明合并HT的TgAb阳性DTC患者肿瘤复发率较低。
DTC淋巴结转移率高达40～90%［17］，有研究示淋巴结转移是TgAb阳性及阴性患者131I疗效的独立危险因素［12,16］。本研究结果也表明淋巴结转移是影响TgAb阳性患者131I疗效的独立危险因素，而与Kim等［15］的研究结果(淋巴结转移非独立危险因素)不同，这可能与研究的对象及判定淋巴结转移标准不同有关。
有学者提出TgAb可作为DTC患者的替补性肿瘤标志物，尤其可作为预测Tg不可测量的DTC患者预后的指标［1,18］；但目前临床上尚未对TgAb的应用形成统一意见。研究显示DTC患者手术及131I治疗后，TgAb水平将会随着引发自身免疫反应中靶抗原的消失而逐渐降低，若TgAb持续不降或升高则表明可能存在DTC持续或复发病灶，TgAb水平的显著下降或转阴预示预后良好［3，10］；Kim等［15］发现,手术联合131I清甲后早期(6～12个月)，TgAb水平变化可用来预测疾病复发。而1项基于美国甲状腺癌全国多中心登记的研究表明，TgAb与疾病分期、无病生存期或总生存期无显著相关性［8］。本研究中首次131I治疗前TgAb水平不是TgAb阳性PTC患者131I疗效的独立危险因素。由于本研究将超出测定范围上限的TgAb记作2 481 kU/L，可能会对结果造成偏倚，但也不能除外纳入患者中存在术后甲状腺组织破坏引起炎性反应，从而导致TgAb升高还未转阴的情况。
综上，本研究表明，与血清TgAb阴性PTC患者相比，TgAb阳性者131I总体疗效较差，淋巴结转移是影响TgAb阳性患者131I疗效的独立危险因素。TgAb是免疫指标，尚不能像Tg一样反映肿瘤负荷，首次131I治疗前TgAb定量值不是疗效独立危险因素。
