临床研究｜基线18F-FDG PET/CT参数与临床参数对宫颈鳞状细胞癌预后的预测价值

文摘 2024-09-05 14:00 江苏

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，发病率在我国女性肿瘤中仅次于乳腺癌。因此其诊疗也相当重要。¹⁸F-FDG PET/CT在宫颈癌的诊断分期、疗效评估、预后预测中应用较多。青岛大学附属医院王洋洋等聚焦于挖掘更多有价值的预测宫颈癌预后的因素。他们联合基线FDG PET/CT多个代谢参数和临床参数对宫颈癌患者进行预后分析,结果显示，除已获较多认可的国际妇产科联盟（FIGO）分期外，全身病灶的MTV之和（MTV_total）也是预测宫颈癌预后的因素，而其他代谢参数，如临床常用的SUVmax则与疾病预后的相关性不强。

引用本文: 王洋洋,杨光杰,颜文龙,等.基线¹⁸F-FDG PET/CT参数与临床参数对宫颈鳞状细胞癌预后的预测价值[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(8) : 462-467. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230513-00130

通信作者：王振光， Email: wangzhenguang@qdu.edu.cn

研究背景

宫颈癌是女性最常见恶性肿瘤之一，早期准确的风险评估对于制定宫颈癌患者个体化治疗方案、改善预后至关重要。¹⁸F-FDG PET/CT目前被认为是检测宫颈癌淋巴结转移和远处转移的最佳影像学检查方法［1］，已被广泛用于宫颈癌的诊断、分期、疗效评估、复发检测和预后预测［2］。肿瘤分期、淋巴结受累、淋巴血管侵犯等临床因素已被证实与宫颈癌患者的预后相关［1］。此外，血液学指标与宫颈癌预后的相关研究也成为热门［3］。研究表明，¹⁸F-FDG PET/CT的多个代谢参数是预测宫颈癌患者预后的重要因素［4-5］。本研究拟联合基线¹⁸F-FDG PET/CT多个代谢参数和临床参数对宫颈癌患者进行预后分析，筛选对宫颈癌有价值的预后因素，进而更好地指导临床制定个体化治疗方案。

资料与方法

1. 一般资料。回顾性分析2011年5月至2020年12月于青岛大学附属医院行基线¹⁸F-FDG PET/CT显像的宫颈鳞状细胞癌(简称鳞癌)患者资料。纳入标准：（1）病理证实为宫颈癌；（2） 2018版国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO)分期为ⅠB3、ⅡA2及ⅡB~ⅣA期；(3)显像前未行相关治疗；(4)既往无其他恶性肿瘤病史且随访期间无第2肿瘤发生；(5)显像后患者均行放化疗且无其他治疗；(6)显像后进行规律复查。最终纳入174例，年龄21~85(53.6±11.1)岁。

本研究通过青岛大学附属医院伦理委员会审批(审批号QYFY WZLL 27892)，遵循的程序符合《赫尔辛基宣言》的要求，所有患者于检查前签署知情同意书。

2.显像方法。采用美国GE Discovery VCT PET/CT仪显像，¹⁸F-FDG由日本住友公司的回旋加速器生产，放化纯＞95％。患者在检查前禁食4～6 h，控制血糖在11.1 mmol/L以下。平静状态下据患者体质量注射¹⁸F-FDG 3.7 MBq/kg。注射后静卧休息(60±10) min，排尿后行PET/CT全身检查。扫描范围从颅顶至大腿中上段，先行低剂量衰减校正CT扫描(电压120 kV，电流110 mA)，重建层厚3.75 mm。以每个床位1.5～3 min的速度行PET扫描，采集5～6个床位，PET数据经衰减校正，采用有序子集最大期望值迭代法进行重建。

3.图像分析。所有患者¹⁸F-FDG PET/CT图像传至美国GE AW 4.7工作站，由2位具有5年以上核医学诊断经验的医师使用美国GE Advantage Workstation 4.7软件进行图像后处理，利用软件在PET图像上以宫颈原发病灶或阳性淋巴结SUV_max的40%为边界，自动勾画病灶区域作为ROI，测量各项代谢参数［6］，包括肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume， MTV)、SUV_max、SUV峰值(peak of SUV， SUV_peak)、病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis， TLG)。TLG被定义为MTV乘以ROI内的SUV_mean。分别测量原发肿瘤的MTV(MTV of primary lesion， MTVp)和TLG(TLG of primary lesion， TLGp)，以及全身总病灶的MTV之和(MTV sum of total lesions， MTV)、总病灶的TLG之和(TLG sum of total lesions， TLG_total)。在断层图像上测量肿瘤最大径(maximum diameter, Dmax)。

另外，收集纳入患者的临床资料，包括年龄、身高、体质量、WBC计数、Hb、PLT、中性粒细胞计数、2018版FIGO分期。

4.治疗。所有患者在行¹⁸F-FDG PET/CT显像后5~15 d开始行同步放化疗。放疗包括宫颈肿瘤或包括盆腔淋巴结引流区域的外照射治疗(通常剂量为45~50 Gy)和腔内近距离放射治疗(每次6 Gy)。对于腹主动脉旁淋巴结受累的患者，上缘延伸至肾血管或T12水平。同期化疗方案每周输注1次顺铂(按体表面积40 mg/m2)，部分患者联合紫杉醇使用。

5.随访。以PET/CT检查为起始时间，前2年患者每3个月左右接受1次随访检查，随后每6个月或1年随访检查1次。每次随访复查时行盆腔MRI或全腹CT及胸部CT，必要时辅助超声检查。通过病理或影像学检查随访确诊疾病进展。总生存(overall survival, OS)定义为从行PET/CT检查时间开始到因任何原因死亡或最后1次随访结束时间。无进展生存(progression-free survival， PFS)定义为从行PET/CT检查时间开始到疾病进展时间或最后1次随访结束时间。局部控制(local control, LC)定义为从行PET/CT检查时间开始到局部进展(或复发)时间或最后1次随访结束时间。无远处转移生存(distant metastasis-free survival, DMFS)定义为从行PET/CT检查时间开始到发生远处转移时间或最后1次随访结束时间。

6.统计学处理。采用IBM SPSS 23.0软件、R软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。2组间的比较采用Mann-Whitney U检验(非正态分布资料)。通过Cox回归行单因素和多因素生存分析。绘制ROC曲线判断连续变量对进展判定的最佳界值，并行Delong检验比较AUC的差异。将Kaplan-Meier法用于估计宫颈癌患者的OS、PFS、LC和DMFS。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.患者随访情况。对174例宫颈鳞癌患者的中位随访时间为39.7(6~120)个月，共52例(29.9%)患者进展，其中盆腔内复发或转移者22例，远处转移者9例，既发生盆腔内复发或转移又发生远处转移者21例；31例(17.8%)死亡。患者的5年总OS率、PFS率、LC率、DMFS率分别为83.3%(145/174)、70.1%(122/174)、75.3%(131/174)、82.8%(144/174)。

2.不同因素预测宫颈癌患者预后的Cox回归分析。(1)单因素分析(表1)。针对预测PFS、OS、LC、DMFS的单因素分析表明，在临床指标中FIGO分期与疾病PFS、OS、LC、DMFS相关，FIGO分期越晚，疾病越难控制，越易发生进展、死亡等不良预后；在影像相关因素中，表征肿瘤负荷的代谢参数(MTVp、TLGp、MTV和TLG_total)均与宫颈癌PFS、OS、LC、DMFS有关，肿瘤负荷越大，越易发生较差预后。

(2)多因素分析(表2)。多因素分析示，FIGO分期、MTV为PFS、OS、LC的独立影响因素；FIGO分期、TLG_total为DMFS的独立影响因素。FIGO分期晚期(Ⅳ期)、代谢参数MTV高的患者更易发生较差的预后；较高TLG_total的患者更易发生远处转移。

3.临床参数及代谢参数预测宫颈癌患者PFS的ROC曲线(图1)及生存曲线(图2)。MTV预测PFS的ROC AUC为0.73(95% CI:0.65~0.81)，最佳界值为71.15 cm³。FIGO分期预测PFS的ROC AUC为0.75(95% CI:0.67～0.83)。两者联合预测的ROC AUC为0.80 (95% CI:0.73~0.88)，高于单独MTV的AUC(z=2.45，P=0.014)。MTV对应不同生存结局(OS、PFS、LC、DMFS)的Kaplan-Meier生存曲线见图2，不同组别患者的生存结局指标差异均有统计学意义(χ2值：20.86～35.16，均P<0.001)。不同FIGO分期患者生存结局差异亦有统计学意义(χ2值：19.63～38.27，均P<0.001)。

4.不同FIGO分期患者的亚组分析。对FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期的患者进行亚组分析结果示，Ⅰ~Ⅱ期患者的代谢参数均低于Ⅲ~Ⅳ期患者(表3)。探讨2组患者的临床参数及代谢参数的预后价值发现，在Ⅰ~Ⅱ期患者中，MTVp是预测PFS［风险比（hazard ratio, HR）=1.013，95% CI:1.005~1.021；P=0.001］、OS(HR=1.005，95% CI:1.003~1.019；P=0.049)、LC(HR=1.016，95% CI:1.007~1.024；P=0.001)的影响因素；在Ⅲ~Ⅳ期患者中，MTV是预测PFS(HR=1.005，95% CI:1.003~1.007；P<0.001)、OS(HR=1.004，95% CI:1.002~1.006；P<0.001)、LC(HR=1.005，95% CI:1.003~1.007；P<0.001)的影响因素。因此，对于FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期患者，MTVp对预后具有更高的预测价值；对于FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期的患者，MTV对预后具有更高的预测价值。

讨论

目前公认的影响宫颈鳞癌预后的因素包括FIGO分期、Dmax、淋巴结转移等。本研究多因素分析结果也证实，FIGO分期是预测宫颈癌不良预后的独立影响因素。但是，FIGO 分期在临床应用中存在一定局限性，与术后病理比较，有20%~40%的患者分期并不准确［7］。因此，在宫颈癌的诊疗过程中，需要寻找更多有价值的预后影响因素，在治疗前综合做出全面而准确的病情评价，以实现个体化精准治疗。

目前，PET显像代谢参数，尤其MTV和TLG已成为宫颈鳞癌预后预测的研究热点。本研究回顾性分析174例宫颈鳞癌患者，纳入代谢参数SUV_max、SUV_peak、MTVp、TLGp、MTV及TLG_total等，结果显示，仅MTV是患者PFS、OS的影响因素，即MTV越大，预示患者肿瘤进展的风险越高、发生死亡的概率越高。而临床中最常用的SUV_max与疾病预后的相关性不强，这与多项研究结果类似。Hong等［8］研究纳入56例FIGO分期ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者，分析其原发肿瘤及盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结的PET参数，结果显示，MTV-S(原发肿瘤与盆腔或腹主动脉旁转移淋巴结的MTV之和)是宫颈癌患者无复发生存(recurrence-free survival, RFS)的独立预后因素。Cegla等［9］分析371例宫颈癌患者基线¹⁸F-FDG PET/CT检查结果，发现¹⁸F-FDG PET/CT评估的疾病分期显著影响宫颈癌患者的生存率。SUVtotal、MTV和原发肿瘤的异质性是影响预后的因素［9］。SUV可以反映肿瘤代谢活性，但会受到部分容积效应、个体差异、代谢和葡萄糖水平等影响。有Meta分析显示，在大多数入选研究中，SUV_max并不是有意义的独立预后因素［10］。MTV是基于体积的测量，与SUV_max相比，MTV更能代表原发肿瘤的整体代谢情况；TLG则结合了肿瘤体积和相应区域内糖代谢的平均水平，二者能够在一定程度上提供有价值的预后信息。本研究显示，MTV是患者PFS、OS、LC的独立影响因素。MTV包括了原发肿瘤与转移灶的代谢情况，准确反映了患者整体肿瘤负荷，对预后的综合预测价值高于SUV_max。本研究还表明，TLG_total是患者DMFS的独立影响因素，TLG_total对宫颈鳞癌进展判定的最佳界值为189.53 g。TLG_total＞189.53 g的患者发生远处转移的概率明显增高。

此外，本研究还分析了不同FIGO分期患者的代谢参数及临床参数的预后预测价值。对于相对早期分期、不伴有转移灶(FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期)的患者，MTVp为预测较差结局的独立影响因素；对于分期较差(FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期)的患者，显示全身病灶肿瘤负荷的MTV为预测较差结局的独立影响因素。

越来越多的研究表明，炎性反应在肿瘤的发生发展中具有重要作用，且是影响肿瘤预后的重要因素［11-12］。但本研究中WBC计数、中性粒细胞计数等不是影响宫颈癌预后的独立影响因素，可能是因为上述指标升高的患者占比较小。炎性反应指标与宫颈癌的相关性尚需未来大样本的相关研究证实。本研究为回顾性研究，研究时间跨度较长，治疗策略的改变可能会影响结果，这是本研究的局限性。

综上，MTV、FIGO分期是宫颈鳞癌PFS、OS的预测因素。上述参数可作为临床常用SUV的补充，为宫颈鳞癌的个体化精准治疗及疗效预测提供更有价值的参考。

END

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