临床研究｜弥漫大B细胞淋巴瘤治疗结束时RECIL2017与Lugano标准判断患者预后的对比研究

文摘 2024-09-02 14:36 江苏

PET在淋巴瘤疗效评价中扮演重要角色。虽然目前淋巴瘤疗效评价最常用的标准为基于Deauville评分的Lugano标准，但也有一些研究者提出相对应用较少的淋巴瘤疗效评价标准（RECIL）2017也有不可忽视的作用，或与Lugano标准效能相当。河北医科大学第四医院赵剑强等分别基于RECIL2017与Lugano标准对107例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的治疗后PET/CT结果进行了分析，得出如下结论：RECIL2017与Lugano标准均可以在DLBCL治疗结束时判断患者预后，Lugano标准更准确。该研究丰富了RECIL2017应用及其与Lugano标准对比的数据。

引用本文: 赵剑强,赵新明,敬凤连,等.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗结束时RECIL2017与Lugano标准判断患者预后的对比[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(8) : 456-461. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230810-00021

通信作者：赵新明， Email: xinmingzhao@hebmu.edu.cn

研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)中最常见的类型。DLBCL治疗以化疗为主，化疗后疗效评估对治疗方案的选择和预后评价十分重要［1-2］。《淋巴瘤¹⁸F-FDG PET/CT及PET/MR显像临床应用指南(2021版)》推荐使用Lugano标准进行DLBCL疗效评价［3］。淋巴瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in lymphoma， RECIL)2017是实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)的变体［4］。尽管RECIL2017已被提出多年，但受限于形态学变化，较少应用于临床［5］。本研究回顾性分析107例DLBCL患者的PET/CT结果，对比治疗结束时RECIL2017与Lugano标准判断DLBCL患者预后的表现。

资料与方法

1.研究对象。回顾性分析2014年2月至2021年12月于河北医科大学第四医院诊治的107例DLBCL患者的¹⁸F-FDG PET/CT影像资料及临床资料，其中男50例、女57例，年龄18~90(49.3±17.4)岁。入组标准：(1)经病理学明确诊断为DLBCL，基线¹⁸F-FDG PET/CT检查病灶有高摄取；(2)年龄≥18岁；(3)经过6~8个周期利妥西单克隆抗体+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(即R-CHOP)方案或R-CHOP样方案化疗。排除标准：(1)原发中枢神经DLBCL；(2)化疗结束时¹⁸F-FDG PET/CT前合并其他治疗手段或手术切除病灶；(3)伴有其他恶性肿瘤。本研究经河北医科大学第四医院伦理委员会审批(批件号：2022KT228)。通过电子病历获得患者临床资料，包括年龄、性别、Ann Arbor分期、病理亚型、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶水平及患者化疗周期。

2. ¹⁸F-FDG PET/CT显像。设备为荷兰Philips GEMINI GXL16 PET/CT仪(59例)与Vereos PET/CT仪(48例)；¹⁸F-FDG由河北安迪科正电子技术有限公司生产，放化纯大于95%。所有患者在注射¹⁸F-FDG前禁食6 h以上，血糖控制在11.1 mmol/L以下。经患者手背静脉或肘静脉按体质量注射¹⁸F-FDG 3.7~5.5 MBq/kg，嘱其安静休息，60 min后进行图像采集。采集条件：(1) GEMINI GXL16 PET/CT：CT管电压120 kV，管电流120 mA，PET采集矩阵144×144，层厚4 mm，1次扫描采集8~10个床位，每个床位采集2.5 min，采用三维响应线重建算法重建图像。(2) Vereos PET/CT：CT管电压120 kV，管电流160 mA；PET采集矩阵144×144，层厚4 mm， 1次扫描采集8~10个床位，每个床位采集1.0~1.5 min，采用有序子集最大期望值迭代法重建图像。

3.图像分析。由2名经验丰富的核医学科医师独立采用以下标准对病灶进行评估，意见不一致时讨论达成一致。(1) Deauville评分(Deauville score， DS)：病灶对¹⁸F-FDG摄取不超过本底为1分；病灶摄取≤纵隔血池摄取为2分；纵隔血池摄取＜病灶摄取≤肝血池摄取为3分；病灶摄取轻度大于肝血池摄取为4分；病灶摄取明显大于肝血池摄取为5分。(2) RECIL2017标准：完全缓解(complete response， CR)，即DS 1~3分，靶病灶长径总和下降≥30%；部分缓解(partial response， PR)：即DS 4~5分，靶病灶长径总和下降≥30%；轻微缓解(minor response， MR)，即DS 1~5分，10%≤靶病灶长径总和下降＜30%；疾病稳定(stable disease， SD)，即DS 1~5分，靶病灶长径总和下降＜10%或增加≤20%；疾病进展(progressive disease， PD)，即DS 1~5分，靶病灶长径总和增加＞20%或出现新发摄取增高病灶。(3) Lugano标准：完全代谢缓解(complete metabolic response， CMR)，即DS 1~3分，伴或不伴残余病灶；部分代谢缓解(partial metabolic response, PMR): DS 4~5分，病灶代谢较基线减低；无代谢缓解(no metabolic response, NMR)：DS 4~5分，病灶代谢较基线无变化；疾病代谢进展(progressive metabolic disease， PMD)：DS 4~5分，且病灶代谢程度较基线增加和(或)化疗结束后出现新发淋巴瘤摄取病灶。

4.随访。采用电话、查阅电子病历方式随访患者生存状态(进展或复发、死亡)，随访截至2022年12月31日，最少随访12个月或随访至患者死亡。患者无进展生存(progression-free survival， PFS)及总生存(overall survival， OS)被认为是生存分析可靠统计终点。PFS定义为从病理确诊DLBCL到进展、任何原因死亡或随访截止时间；OS定义为从病理确诊DLBCL到任何原因导致死亡或随访截止时间。

5.统计学处理。使用IBM SPSS 27.0软件处理数据。对定量资料进行正态性检验，符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。使用Kaplan-Meier生存分析评估PFS和OS，并用log-rank检验分析组间差距；采用Kappa检验分析RECIL2017与Lugano标准在患者化疗结束时评估预后的一致性；采用ROC曲线分析2个标准对PFS和OS的预测效能，用Delong检验比较AUC差异；使用两独立样本t检验对比2个设备测量的SUV_max。P<0.05为差异或一致性具有统计学意义。

结果

1.治疗结束时反应评估结果。(1) 3个靶病灶的基线长径总和为8.6(2.7,18.8) cm，治疗结束时长径总和为3.2(0.0,3.6) cm，长径总和减少3.2(0.0,16.1) cm。用RECIL2017进行反应评估，107例中52例CR，12例PR，11例MR，12例SD，20例PD，缓解率(CR+PR+MR)为70.1％(75/107)。(2)基线SUV_max为6.8(3.2,15.4)，治疗结束时SUV_max为2.1(0.0,9.4)，SUV_max降低3.8(0.0,8.8)。用Lugano标准进行反应评估，其中47例CMR，21例PMR，21例NMR和18例PMD，缓解率(CMR+PMR)为63.6％(68/107)。

2. RECIL2017与Lugano标准判定的一致性。Lugano标准评估为CMR的47例患者中，按RECIL2017，有45例CR、1 例MR、1例SD；Lugano标准评估为PMR的21例患者中，按RECIL2017，5例CR、11例PR、1例MR、4例SD。Lugano标准评估为NMR的21例患者中，按RECIL2017，2例CR、1例PR、8例MR、4例SD、6例PD；Lugano标准评估为PMD的患者有18例，按RECIL2017，1例MR、3例SD、14例PD。这些患者的1、3和5年PFS率和OS率见表1，中位随访时间为47.5(33.4，57.5)个月。依据RECIL2017，将MR患者纳入PR，RECIL2017与Lugano标准在DLBCL患者化疗结束时疗效评价具有较好的一致性［70.1%(75/107)；Kappa=0.57，P<0.001］。

3. Kaplan-Meier生存分析结果。(1) Lugano标准判定的CMR、PMR、NMR、PMD组患者的5年PFS率［74.5%（35/47）、71.4%（15/21）、57.1%（12/21）、4/18；χ2=38.85，P<0.001］和OS率［89.4%（42/47）、81.0%（17/21）、61.9%（13/21）、7/18；χ2=29.52，P<0.001］差异均有统计学意义；RECIL2017判定的CR、PR、MR、SD、PD组患者的5年PFS率［76.9%（40/52）、8/12、6/11、6/12、30.0%（6/20）；χ2=29.05，P<0.001)和OS率［90.4%（47/52）、8/12、6/11、9/12、45.0%（9/20）；χ2=23.63，P<0.001］差异也有统计学意义(图1)。(2) CMR、PMR、NMR、PMD组中位PFS分别为42.8(31.2,58.3)、40.6(29.3,51.0)、31.6(19.1,40.9)、18.5(10.0,26.7)个月，中位OS分别为51.3(36.3,58.3)、49.2(32.1,55.9)、47.4(31.1,52.3)、30.1(19.7,33.6)个月(图1A)；CMR组与NMR、PMD组差异均有统计学意义(χ2值：4.39~36.74，均P<0.05)，PMR组与PMD组差异也有统计学意义(χ2值：10.76、13.89，均P<0.001)。CR、PR、MR、SD、PD组中位PFS分别为42.7(30.2,66.9)、39.9(26.6,50.7)、39.8(20.1,50.2)、31.1(12.6,41.8)、19.5(10.4,30.9)个月，中位OS分别为50.3(35.8,66.9)、49.1(34.9,55.8)、48.3(33.0,58.7)、38.5(22.5,52.0)、34.7(18.6,36.7)个月(图1B)；CR组与PD组差异有统计学意义(χ2值：25.14、29.00，均P<0.001)。(3)性别、年龄、Ann Arbor分期、病理亚型、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶水平、化疗周期等临床因素不是5年PFS(χ2值:0.28~2.20，均P>0.05)和OS(χ2值:0.00~1.85，均P>0.05)的预后因素。

4. ROC曲线分析结果。对107例DLBCL患者的ROC曲线分析示，对于PFS预测，Lugano标准的AUC为0.730(95% CI：0.625~0.834，P<0.001)，RECIL2017的AUC为0.717(95% CI：0.612~0.822，P<0.001)；对于OS预测，Lugano标准的AUC为0.908(95% CI：0.845~0.970，P<0.001)，RECIL2017的AUC为0.880(95% CI：0.812~0.949，P<0.001；图2)。Lugano标准评估PFS和OS的AUC略高，差异无统计学意义(z值：0.44、1.09,均P>0.05)。

5.不同设备所测SUV的比较。GEMINI GXL16 PET/CT(59例)与Vereos PET/CT(48例)测得的纵隔血池SUV_mean分别为(0.96±0.30)和(0.91±0.31)，肝血池SUV_mean分别为(1.53±0.42)和(1.44±0.40)，差异均无统计学意义(t值：0.86、1.14，P值：0.393、0.258)。

讨论

DLBCL是最常见的血液系统恶性肿瘤，在我国约占所有NHL的50.2%，在欧美国家约占所有NHL的30%［6-8］。目前淋巴瘤疗效评价最常用的标准为基于DS的Lugano标准。RECIL2017是由RECIST发展而来的又一淋巴瘤疗效标准［9］。有研究发现，根据RECIL2017测量的淋巴瘤靶病灶长径之和与PFS和OS的相关性强于Lugano标准测量的淋巴瘤靶病灶垂直直径乘积之和［10］。Berzaczy等［11］的研究显示，RECIL2017和Lugano标准在治疗反应评估方面有类似的表现。但目前关于RECIL2017标准研究尚少，且其应用还未得到普及。

本研究发现，RECIL2017与Lugano标准对75例(70.1%，75/107)DLBCL患者的疗效评价分类一致，Kappa分析一致性较好(Kappa=0.57，P<0.001)。仍有32例(29.9%，32/107)分类不一致，可能的原因如下：根据肿瘤形态大小评估疗效容易受病灶炎性反应、纤维化等影响，进而导致PR、MR和SD类别之间差距不明显。尽管RECIL2017是RECIST的更新和改进，但其仍基于形态学变化来评估疗效。肿瘤大小的变化是治疗效果真正标志的假设容易出错，治疗时坏死细胞释放物质和肿瘤周围水肿出血会影响形态变化，即使治愈之后，纤维化可能存在，也会影响形态变化［12-14］。已有研究报道在CT形态学评估方面，肿瘤解剖因素测量的预后价值较差，但肿瘤长径与肿瘤组织摄取FDG相结合可能是未治疗DLBCL预后的有用指标［15-16］。

通过随访，本研究组发现Lugano标准判定的CMR组与NMR、PMD组的5年PFS和OS差异有统计学意义(均P<0.05)；PMR组与PMD组5年生存差异也有统计学意义(均P<0.001)；RECIL2017判定的CR组与PD组5年PFS和OS差异有统计学意义(均P<0.001)。RECIL2017评估为SD(5例)而Lugano标准评估为CMR(1例)、PMR(4例)的患者存活；被前者评为MR而被后者评为NMR的患者(8例)中死亡3例；被前者评为MR而被后者评为PMD的患者(1例)死亡。根据ROC曲线，Lugano标准预测生存的AUC略高于RECIL2017的AUC，但差异无统计学意义(均P>0.05)。这些结果表明，在治疗结束时判定结果对预后的影响，Lugano标准比RECIL2017更为准确。既往有研究者认为Lugano标准是PFS和OS的独立预后因素，可以准确评估DLBCL患者预后［17-18］，也有研究发现Lugano标准和RECIL2017在治疗终点分期时存在差异［19］。

在本研究中，依据RECIL2017和Lugano标准的缓解率分别为70.1％(75/107)和63.6％(68/107)，RECIL2017对应缓解率较高，可能是因为该标准引入了MR这一分类，但应注意RECIL2017标准中MR的临床价值尚未得到验证，对MR组的评估应谨慎，需与化疗前患者状态作对比。按照RECIL2017，本研究在化疗周期结束时有11例(10.3%，11/107)患者为MR，Lugano标准示其中有8例为NMR，说明MR通常表明疾病呈稳定的状态。对于临床来说，MR类别同样能够协助淋巴瘤再分期和化疗方案的制定。另外，RECIL2017是选择3个最大靶病灶来评估肿瘤对治疗的应答(并代表多个发病部位或发病器官的情况)，其给出了目标病灶数量和选择的明确定义，具有良好的发展潜力。但RECIL2017降低了PET代谢方面的作用，因此，目前临床更认可Lugano标准。

总之，本研究表明RECIL2017与Lugano标准均可以在DLBCL治疗结束时判断患者预后，且Lugano标准比RECIL2017更为准确。不足的是，本研究为单中心回顾性分析，大多数患者的预后需通过长期随访来确定。另外，本研究可能存在选择偏倚和样本量不足的影响。

END

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