临床研究 | 18F-FDG PET/CT代谢参数结合临床病理指标对皮肤恶性黑色素瘤的预后价值

引用本文: 安荣臣,王云华,鲁心宇,等.¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数结合临床病理指标对皮肤恶性黑色素瘤的预后价值[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(7) : 396-400. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230630-00185.

通信作者：王云华， Email：13973186448@139.com

研究背景

Research background

皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma, CMM)是最危险的皮肤癌症类型之一，发病率差异较大，美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer, AJCC) Ⅲ~Ⅳ期CMM患者的10年总生存率为10%~15%［1］。目前，同时探讨PET代谢参数和临床病理指标对CMM患者预后价值的研究不多，且主要针对原发灶，可能不能完全准确地描述全身肿瘤负荷。人黑色素瘤抗体45 (human melanoma black 45，HMB45)、S-100蛋白、Melan A等是CMM免疫组织化学检查诊断标准之一，但评估上述指标与PET代谢参数关系的研究少见。本研究拟探讨¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数及临床病理指标与CMM患者预后的关系，并构建基于PET代谢参数和临床病理指标的列线图生存预测模型。

材料与方法

Materials and Methods

1.患者资料

回顾性纳入2013年8月至2022年11月于中南大学湘雅二医院核医学科/PET影像中心行¹⁸F-FDG PET/CT检查的CMM患者。纳入标准：(1)病理确诊为CMM；(2)可获取临床及病理资料；(3)均接受¹⁸F-FDG PET/CT检查且图像质量良好；(4)随访信息完整。排除标准：(1)病理诊断不明确；(2)临床资料不完整或失访；(3)合并其他严重疾病或恶性肿瘤。最终纳入100例MM患者，男62例、女38例，年龄(56.5±2.5)岁。本研究获中南大学湘雅二医院伦理委员会批准(伦理批件号：2021第165号)，所有患者签署知情同意书。

2.检查方法

采用德国Siemens公司Biograph mCTx PET/CT仪显像。¹⁸F由本科室的Siemens回旋加速器制备,¹⁸F-FDG由Explora FDG4和Explora GN化学合成模块合成(德国Siemens公司)，放化纯>95%。注射¹⁸F-FDG前患者常规禁食6 h以上，空腹血糖<11.1 mmol/L。注射前静卧休息15 min，按患者体质量经肘静脉注射¹⁸F-FDG 3.7 MBq/kg后患者平静休息60 min行PET/CT显像，扫描范围从大腿上部到颅顶。先行体部扫描(CT采集：电压120 kV，电流200 mA，层厚3.75 mm；PET采集：每个床位采集2 min，共采集6~7个床位)，后行头部扫描(CT头部采集同体部，PET采集：每个床位采集3 min，共采集1个床位)。采集结束后以迭代法重建图像，并将数据传入MMWP西门子图像后处理工作站。

3.研究指标收集

由2名具有高级职称的核医学科医师分析PET/CT图像，有分歧的地方共同商议得出最终结果。(1)收集临床数据:性别、年龄、血清乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase， LDH)水平、原发灶部位(肢端型和非肢端型)、TNM分期、患者东方合作肿瘤学组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)评分、前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)状态、治疗方式（单一/联合治疗）、有无区域淋巴结转移、有无远处转移。(2)收集病理指标:Breslow厚度、细胞增殖核抗原Ki-67指数、HMB45、S-100、Melan A。(3)收集PET代谢指标:原发灶及转移灶SUV_max、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume， MTV)和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis， TLG)。在PET/CT融合图上，以SUV>41%SUV_max的体素边界作为界值，以三维计算方式手动勾画ROI，将原发病灶完全包裹在内，自动计算并生成原发灶SUV_max、MTV和TLG(SUV_max, MTV, TLG of primary tumor; p-SUV_max, p-MTV, p-TLG)；转移灶的测量方式同原发灶。将全身所有CMM病灶MTV、TLG之和分别定义为全身MTV(whole-body MTV， wb-MTV)和全身TLG(whole-body TLG， wb-TLG)。临床TNM分期参考第8版AJCC黑色素瘤分期指南［2］。

4.生存分析

患者临床结局指标采用无进展生存(progression-free survival， PFS)和黑色素瘤特异性生存(melanoma-specific survival， MSS)。PFS定义为从PET/CT显像到疾病进展或因疾病死亡的时间；MSS定义为从PET/CT显像到因黑色素瘤死亡的时间(对于死亡前已失访的患者，将最后1次随访时间计为死亡时间)。检测SLN时，对于接受淋巴结清扫或活组织检查(简称活检)的患者，以术后病理为“金标准”；对于未接受病理检查的患者，采用临床及影像随访的方法对SLN是否转移进行验证。随访为2013年8月至2022年11月，内容为门诊体格检查、影像学评估，将随访时明显增大或代谢明显增高的淋巴结判定为转移灶。

5.统计学处理

采用IBM SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料用±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。根据ROC曲线分析获得p-SUV_max、p-MTV、p-TLG、wb-MTV、wb-TLG判断疾病进展和因疾病死亡的最佳界值。采用Kaplan-Meier法及log-rank检验进行生存分析。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型筛选PFS和MSS的危险预后因素，用于构建列线图生存预测模型。采用一致性指数(concordance-index， C-index)和校准曲线用于评价模型的辨别能力和准确性，C-index>0.7表示有出色的辨别力。采用决策曲线分析(decision curve analysis， DCA)评估模型的临床可用性。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

Result

1.患者临床病理特征及显像特点

100例CMM患者中，64例采用单一治疗(包括化疗、免疫或手术)，36例采用联合治疗(放化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗)。90例患者显像前行原发灶的部分切除用于活检，10例于显像后行活检或手术。

患者原发灶表现为皮肤局部增厚33例、凸出皮肤或皮下的结节状肿物67例。100例CMM患者p-SUV_max为6.17(3.54,10.32)，p-MTV为1.88(1.16,3.71) cm³，p-TLG为7.72(3.85,15.33) g。38例患者PET/CT显像呈现转移征象：区域淋巴结转移23例，SUV_max为1.83～26.92；远处转移15例,转移灶SUV_max为11.50(5.82,17.87)，wb-MTV为2.74(1.54,6.31) cm³，wb-TLG为9.68(4.31,42.07) g。

2.预后分析

(1) ROC曲线分析。随访2～114个月，中位随访24.5个月。其中59例进展，28例死亡, 13例失访(按死亡纳入)。根据ROC曲线分析结果可知，p-SUV_max、p-MTV、p-TLG、wb-MTV和wb-TLG预测PFS的最佳界值分别为7.13、2.24 cm³、6.98 g、2.57 cm³和8.04 g；预测MSS的相应界值分别为9.09、2.34 cm³、7.44 g、2.24 cm³和9.17 g。

（2）危险预后因素分析。针对PFS和MSS分别行单因素分析(表1)，结果显示Breslow厚度>2 mm、TNM分期>Ⅱ期、LDH升高、SLN转移、联合治疗、区域淋巴结转移、远处转移、p-SUV_max>7.13、wb-MTV>2.57 cm³和wb-TLG>8.04 g是PFS的危险预后因素；男性、TNM分期>Ⅱ期、LDH升高、SLN转移、联合治疗、区域淋巴结转移、远处转移、wb-TLG>9.17 g和Ki-67>20%是MSS的危险预后因素。除外病例数不足100例的指标，将余单因素分析有意义的变量纳入多因素Cox比例风险回归模型进行分析，结果显示SLN转移［风险比(hazard ratio, HR)=2.54,95% CI: 1.09~5.90;P=0.030］和wb-TLG>8.04 g(HR=2.58,95% CI:1.17~5.72;P=0.019)是PFS的危险预后因素；SLN转移(HR=4.53,95% CI:1.54~13.35;P=0.006)和wb-TLG>9.17 g(HR=2.48,95% CI:1.26~4.89; P=0.009)是MSS的危险预后因素。

（3）预测模型。利用多因素分析结果中的SLN是否转移和wb-TLG构建的预测PFS及MSS的列线图生存预测模型见图1。校准曲线提示该模型在预测生存率和实际生存率之间均具有较好的一致性；时间依赖性ROC曲线示该模型预测PFS和MSS的C-index分别为0.71和0.81，提示该模型具有较高的准确性；DCA结果提示该模型可使患者有更多的临床获益。

讨论

Discuss

¹⁸F-FDG PET/CT在CMM中的应用主要是疾病诊断、分期和疗效评估，预后分析较少，尤其是联合临床病理指标与PET参数的预后分析少见。本研究评估了PET和临床参数与预后的关系，并初步构建了列线图生存预测模型。

本研究显示，多个临床病理指标可影响PFS和MSS，这与其他学者的研究结论基本一致［3-4］。虽然单因素分析中p-SUV_max>7.13的患者的PFS率更低，但多因素分析中该指标并无统计学意义，这可能与SUV_max的局限性有关。SUV_max可反映肿瘤组织的侵袭程度，但无法代表整个组织，尤其是异质性较高的肿瘤。MTV和TLG可以更加准确地反映肿瘤组织代谢活性，而wb-MTV和wb-TLG更能精准地反映患者全身肿瘤负荷。Son等［5］的研究得出原发灶SUV_max>1.8是无病生存(disease-free survival, DFS)的预后因素，p-TLG>4.35 g是MSS的预测因素，但该研究未使用全身代谢参数指标，样本量也较小(41例)。Annovazzi等［6］用¹⁸F-FDG PET/CT评估了57例接受靶向治疗的恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)患者，结果显示wb-MTV是PFS和总生存的预测因素。本研究发现，wb-TLG能够预测PFS和MSS,表明全身肿瘤负荷对CMM患者预后的评估价值较好。因此，在临床常规完善¹⁸F-FDG PET/CT时，相对于仅关注于原发灶，疾病全身扩散状态及全身肿瘤负荷可以为临床提供更多及更可靠的预后信息。

SLN活检被认为是MM的标准分期工具［7］，但操作难度较大且需要满足适应证时才会采用。本研究结果显示，SLN转移是PFS和MSS的预后因素。但¹⁸F-FDG PET/CT对SLN的检出率在既往报道中均较低，且假阴性率和假阳性率较高［8］。

CMM年龄(≥65岁)、男性、存在淋巴结或远处转移、Breslow厚度≥2 mm、原发灶伴溃疡及原发部位(躯干)是公认的不良预后因素［9］。本研究单因素分析亦发现临床参数与预后有一定关系，如男性患者较女性患者预后差，这可能与女性患者的病灶更薄、溃疡率更低有关［10］。然而，性别的影响可能被Breslow厚度、溃疡等因素交叉影响，因此在多因素分析中上述指标并不能明显影响MSS。LDH水平和TNM分期在预后也发挥着重要作用［2-3］，这在本研究也得到了验证。我国的MM患者在就诊时大多已属于晚期，这也是预后差的主要原因之一［11］。

Ki-67指数是细胞增殖的参考指标，与核分裂象一起用于肿瘤的诊断和转归风险评估。Moretti等［12］报道Ki-67增殖活性或是原发性MM转移的预测因素。HMB45、S-100和Melan A常组合用于MM的诊断，本研究发现Ki-67指数>20%的患者MSS更低，但由于病例较少未行多因素分析。而后3个指标与CMM患者的PFS和MSS均无明显关联，这可能是由于样本量较少的缘故。

本研究根据多因素分析结果中有意义的变量SLN是否转移与wb-TLG构建了列线图生存预测模型，预测一致性较好，评估预后生存期的准确性较高，可带给患者更多的临床获益。

本研究存在局限性：部分患者活检时切除了部分原发灶，这可能导致PET代谢参数的改变；本研究为回顾性研究，可能存在一定程度的统计学偏倚；肿瘤细胞存在异质性，免疫组织学切片仅分析了其中一小部分，这可能会造成误差。另外，本研究中仅32例患者有病理免疫组织化学检查结果，因其对预后的影响至关重要，这也是本文不足之一。此外，构建的列线图生存预测模型未行外部验证，且属于初步探索阶段，其临床适用性需进一步考证。

综上所述，本研究发现临床病理指标与CMM患者预后相关，并将临床病理指标与¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数结合，构建的列线图生存预测模型能够较好地对CMM患者进行预后评估，为精准个体化诊疗提供可能。

END

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