看AI如何助力PSMA PET诊断前列腺癌？
PSMA PET/MR已成为前列腺癌的重要成像技术，如何区分PSMA的正常和异常摄取及解读多参数MRI图像存在一定困难，且不同医师间的图像解读也存在差异。AI技术为图像解读提供了有效方案。华中科技大学同济医学院附属协和医院兰晓莉教授团队应用MR前列腺癌智能分析系统联合PET参数对68Ga-PSMA PET/MR图像进行分析，明确了各模态图像及PET和多参数MRI联合对前列腺癌的诊断效能， 为68Ga-PSMA PET/MR图像分析提供有价值的工具。
研究背景
前列腺癌严重危害老年男性健康，占男性癌症发病第2位、死亡第5位［1］。核医学在前列腺癌分期、分级、转移复发中的应用及转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中的作用越来越大［2］。前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen， PSMA)在大多数前列腺癌上皮细胞过表达，PSMA靶向PET显像对前列腺癌的检出优于传统影像［3-4］，但仍有多达20%的患者呈现假阴性结果［5］。多参数MRI(multiparametric MRI， mpMRI)灵敏度高，在前列腺癌的诊断中发挥着重要作用；前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system, PI-RADS)被临床广泛应用［6］，但其特异性较低，导致较多假阳性结果和不必要的活组织检查(简称活检)［7］；此外，图像评估费时，诊断准确性与医师经验有关。近年来，基于深度学习人工智能(artificial intelligence, AI)的前列腺癌计算机辅助诊断展示出较大潜力［8］，可以提高放射科医师对前列腺癌的诊断准确性［9］。PSMA PET/MR结合了2种显像模态的优势［10］，已成为前列腺癌的重要成像技术。本研究旨在评估MR前列腺癌智能分析系统联合PET参数对前列腺癌的诊断价值。
资料与方法
1.研究对象。本研究是对1项临床研究［ClinicalTrials.gov(NCT03756077)］患者进行的回顾性分析，获本院机构伦理委员会的批准［2018伦审字(S325号)］。纳入病例时间为2018年5月至2023年10月。纳入标准：(1)确诊或怀疑患有前列腺癌；(2)行68Ga-PSMA全身PET/CT或PET/MR检查，并加扫盆腔PET/MR；(3)行前列腺穿刺活检或手术获得病理结果。排除标准：(1)同期患有其他恶性肿瘤；(2)曾接受过前列腺癌治疗；(3)影像资料不完整或图像质量不佳影响分析。
共纳入103例患者，年龄45~85(66.3±8.0)岁。所有患者的前列腺病灶经活检或手术病理诊断，精囊腺侵犯、淋巴结转移经病理或临床及影像学随访证实，远处转移经临床及影像学随访证实，收集患者基本信息、临床、病理及影像学检查结果等信息。
2. 68Ga-PSMA PET显像。68Ga-PSMA符合药物生产质量管理规范标准，前体购自江苏华益科技有限公司(常熟)，68Ga通过68Ge/68Ga发生器(ITG GmBH，德国慕尼黑)产生，参考文献［11］方法合成68Ga-PSMA-617，放化纯>95%。所有患者根据体质量静脉注射显像剂1.85~3.70 MBq/kg，扫描前排空膀胱，注射后约30~60 min，患者取仰卧位行PET/CT(Discovery VCT, 美国GE Healthcare)或PET/MR(SIGNA PET/MR；美国GE Healthcare)扫描，并加扫盆腔PET/MR。
PET/CT扫描参数：CT管电压120 kV，电流110 mA，厚度3.75 mm，PET为三维采集，每个床位采集3 min，共采集6~7个床位，经CT衰减校正后行有序子集最大期望值迭代法重建。PET/MR在获取定位图像后使用零回波时间(zero echo time， ZTE)技术获取MR衰减图像，PET以三维模式采集5个床位，每个床位采集3 min。MR与PET扫描同时进行，序列包括高分辨率轴位肝脏快速容积采集(liver acquisition with volume acceleration， LAVA)-Flex序列、T2加权成像(weighted imaging, WI)和冠状位T2加权快速恢复快速自旋回波(fast recovery fast spin echo， FRFSE)序列。盆腔局部PET/MR的MR序列包括轴位、冠状位和矢状位T2WI、弥散WI(diffusion WI, DWI；b值：0、1 000、1 400 s/mm2)，PET每个床位采集10 min。PET数据均使用飞行时间(time of flight， TOF)信息，采用有序子集最大期望值迭代法重建(2次迭代和28个子集)。
3.图像分析。由经验丰富的核医学医师在AW工作站(美国GE Healthcare)勾画ROI，测量前列腺癌病灶或前列腺区(无局限性摄取增高)SUVmax，高于截断值认为PET阳性。前列腺MR图像使用前列腺癌智能分析系统(上海联影智能医疗科技有限公司)进行分析，腺体和癌灶采用深度学习分割，获得T2WI、DWI、mpMRI的PI-RADS评分、前列腺三径线体积、前列腺分割体积、病灶最大径、病灶体积、三径线占比、体积占比，评分≥4分为前列腺癌，其余为非前列腺癌。当有多个病灶时，选取最明显的病灶进行分析。PET和MR联合诊断模型中，PET或MR任1个阳性即认为是阳性。
4.统计学处理。数据处理采用IBM SPSS 22.0及MedCalc 20.0软件。符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布者用M(Q1，Q3)表示，定性资料用频数(百分数)表示。定量资料的组间比较采用两独立样本t检验或 Mann-Whitney U检验，定性资料的比较采用χ2检验。以病理结果为“金标准”，利用ROC曲线确定最佳截断值，分析诊断效能。采用Spearman秩相关分析评估AI获得的前列腺及病灶大小参数与SUVmax、前列腺特异抗原(prostate specific antigen， PSA)水平、病理参数的相关性。P<0.05为差异或相关性有统计学意义。
结 果
1.患者基本情况(表1)。103例患者中，82例为前列腺癌（占79.61%），21例为非前列腺癌(良性前列腺增生14例，前列腺增生伴炎性反应5例，前列腺炎2例)。53例有精囊腺侵犯(14例经术后病理证实)，52例有盆腔淋巴结转移，35例有骨转移。
82例前列腺癌患者的病理类型分别为腺泡腺癌75例、导管腺癌1例、腺泡腺癌合并导管内癌6例；前列腺癌Gleason评分6~10分分别有6、17、16、40和3例；国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology, ISUP)分级1~5级分别有6、8、8、15和45例；MRI AI PI-RADS评分≤3分或无、4、5分者分别有11、3和68例。
2.不同参数对前列腺癌的诊断效能。依据ROC曲线分析PSA水平、68Ga-PSMA PET SUVmax对前列腺癌的诊断效能，最佳截断值见表2。PSA水平、MR、68Ga-PSMA PET、PET/MR联合模型对前列腺癌的诊断效能参数见表2。典型病例图像见图1。
根据SUVmax截断值7.50进行诊断,PET阳性59例（均为前列腺癌），阴性44例（前列腺癌23例，非前列腺癌21例）。
在82例前列腺癌患者中，依据SUVmax截断值(7.50)进行诊断，59例PET阳性(54例mpMRI阳性，5例假阴性)，23例PET阴性(17例mpMRI阳性，6例假阴性)；依据mpMRI(PI-RADS评分≥4分)进行诊断，71例mpMRI阳性(54例PET阳性，17例假阴性)，11例mpMRI假阴性(5例PET阳性，6例假阴性)。
在44例PET阴性的患者中，23例为前列腺癌(17例mpMRI阳性，6例假阴性)，21例为非前列腺癌(8例mpMRI假阳性，13例阴性)。因此，加入mpMRI AI分析后，30例获得准确诊断，改善了PET阴性患者的诊断，但需注意假阳性。
3.定量参数的组间比较及相关性分析。前列腺癌组前列腺三径线体积及前列腺分割体积分别为52.20(39.18，67.58)和50.80(38.48，64.20) cm3，均小于非前列腺癌组［80.20(56.00，91.50)和76.50(51.70，83.25) cm3；z值：3.11和3.12，P值：0.002和0.002］。
在MR AI系统正确识别的71例前列腺癌患者中，PSA水平与SUVmax、前列腺分割体积、病灶最大径、病灶体积、三径线占比、体积占比均呈弱相关(rs值：0.238~0.291，P值：0.014~0.046)；SUVmax与分级分组呈弱相关(rs=0.250,P=0.036)；余各参数间相关性均无统计学意义(rs值：-0.106~0.165,均P>0.05)。
另外，发生精囊腺侵犯、盆腔淋巴结转移及骨转移组的患者的病灶最大径、病灶体积、三径线占比、体积占比均高于未发生组，除有无淋巴结转移组的病灶最大径外，余组间差异均具有统计学意义(z值：-4.16～4.09，均P<0.05；表3)。
讨 论
本研究应用MR前列腺癌智能分析系统联合PET参数对68Ga-PSMA PET/MR图像进行分析，明确了各模态图像及PET和mpMRI联合对前列腺癌的诊断效能。PET单模态的特异性、阳性预测值和AUC均优于其他模态，展现出最佳诊断效能；当加入mpMRI AI分析结果后，可改善诊断灵敏度和准确性，提高对PET阴性患者的诊断信心。
PSMA PET/MR已成为前列腺癌的重要成像技术，对于缺乏经验的初级医师来说，如何区分PSMA的正常和异常摄取及解读mpMRI图像存在一定困难，且不同医师间的图像解读也存在差异。AI技术包括传统的机器学习和深度学习算法，为图像解读提供了有效方案［12］，可自动识别和标记出图像中的病灶区域，提供快速且较准确的诊断结果。同时，精准医疗需要精确的定量数据，常规的MR报告靠人工分割肿瘤和测量病灶大小，耗时且难以提供准确的体积信息。本研究从选择数据到自动生成MR报告，每例患者所需时间不到1 min，明显提高工作效率，实现大量图像数据的快速处理，还可减少读片者之间的分歧，定量数据还有助于精准指导活检和制定治疗方案，避免无效穿刺给患者带来的负担。本组患者应用mpMRI AI分析系统获得的前列腺癌诊断的AUC为0.740，略低于文献报道的659例患者测试集的0.871和80例患者验证集的0.797［9］，可能与本研究使用的设备为PET/MR、患者选择偏倚及样本量有限有关。本研究还表明，前列腺癌组前列腺的体积明显小于非前列腺癌组，主要是由于非前列腺癌组以前列腺增生为主，其体积明显增大；发生精囊腺侵犯、淋巴结转移及远处转移组MR AI系统获得的定量参数均高于未发生组，提示前列腺MR定量参数较高的患者，有必要进一步行68Ga-PSMA PET扫描明确有无淋巴结及骨转移。
PSMA PET显像在前列腺癌诊疗中的应用越来越多。本研究显示，PSMA PET对前列腺癌具有高特异性和阳性预测值(均为100%)，但仍存在较多的假阴性。82例前列腺癌患者中，23例(28.05%) SUVmax低于截断值，其中17例mpMRI AI分析结果为阳性；而在21例非前列腺癌患者中，8例(38.10%) mpMRI AI分析结果为假阳性，二者联合将前列腺癌诊断灵敏度和准确性分别提升至92.68%(76/82)和86.41%(89/103)。上述提示，应充分利用PET和MR的互补信息对前列腺癌进行精准诊断。孟小丽等［13］也报道了PSMA PET和MR互补可提高对前列腺癌的检测能力。
当前PSMA PET图像的AI分析也得到广泛关注，PSMA PET/CT AI已应用到前列腺癌原发肿瘤、局部复发和转移灶的检测、病灶分类、肿瘤量化和预测预后等多个方面［12］。但目前仅有基于机器学习的自动前列腺癌分子成像标准化评估(automated Prostate Cancer Molecular Imaging Standardized Evaluation， aPROMISE)1种产品通过了美国食品与药品监督管理局认证，批准用于PSMA PET/CT自动图像分析，给出定量分析结果和标准化报告。本研究仅分析了手动勾画测量的前列腺病灶SUVmax，下一步将进行AI分析和深入研究。
本研究仍存在一些局限性：单中心回顾性研究，患者选择可能存在一定偏倚；纳入患者数量相对较少；部分患者PSA结果没有确切数值；尚未对PET数据进行AI分析。以上拟在后期进一步完善。
综上， 68Ga-PSMA PET对前列腺癌具有很好的特异性，mpMRI AI分析省时、且提高了PET阴性患者的诊断灵敏度和准确性，联合应用为68Ga-PSMA PET/MR图像分析提供了有价值的工具。未来值得进一步研发68Ga-PSMA一体化PET/MR的AI分析软件。
