综述 | 放射性药物研发的一般流程与关键点分析

文摘 2024-08-19 17:16 江苏

揭秘放药研发：一般流程与关键点分析

放射性药物是分子影像和实现精准医学的基石，其在恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、心血管疾病等的诊治中发挥着巨大作用。南京医科大学药学院周夏欢等对放射性药物的优势和国内外发展现状进行了梳理，系统阐述了放射性药物研发的一般流程，并对研发关键点进行分析与展望。该文对放射性药物新药创制相关领域的从业人员有相当的参考作用。

引用本文: 周夏欢,施赛健,顾莹莹,等.放射性药物研发的一般流程与关键点分析[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(7) : 440-444. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230907-00042.

通信作者：张涛， Email：zhangtaocjh@njmu.edu.cn

研究背景

放射性药物(亦称核素药物)指用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或其标记化合物，一般分为诊断型放射性药物(包括体外放射免疫诊断药物)和治疗型放射性药物［1］。笔者将部分放射性药物列于表1、2。放射性药物一般由放射性核素、靶向配体以及连接部分组成(图1)。靶向配体能将放射性核素运输到需要显像的人体组织，具有很强的特异性。常见配体包括抗体、多肽、有机小分子、脂质体［2］、聚合物胶束［3］、纳米颗粒［4-5］等。连接部分需要在放射性核素与配体分子之间形成稳定的化学连接。部分放射性核素无法直接标记到配体上，需借助双功能螯合剂以生成稳定的络合物。放射性核素能自发地衰变并释放出射线粒子，可以利用介入方法或载体方式将其定向运送到病变组织。放射性药物已在恶性肿瘤、心血管疾病以及神经退行性疾病的诊断、疗效评估和治疗等领域展现出强大的临床应用价值。本文对放射性药物的优势、发展现状、研发流程及关键点分析等内容进行综述。

一

放射性药物的独特优势及国内外发展现状

近年来，放射性药物在肿瘤的精准诊疗中展现出巨大优势。一方面，诊断型放射性药物通过放射性核素信号的体内分布及强弱反映肿瘤位置及相关生物学信息，在短时间内即可得出全面的医学影像结果，从而大大提高恶性肿瘤早期诊断的准确性［6］；另一方面，放射性药物将放射性核素的射线能量集中于病灶，选择性杀伤癌细胞，精准清除原发及转移病灶［7-8］。利用放射性药物实现对恶性肿瘤的早发现、早治疗可以显著降低患者的医疗成本，延长有效生存期。

放射性药物已经发展了百余年，在人类疾病的诊断与治疗中发挥着重要作用。笔者根据文献［9-11］内容将其发展简史总结为图2。国外已获批或在研的放射性药物种类较国内丰富且适应证广泛［12-13］，研究人员还充分利用各种科学前沿技术将核医学与临床医学、药学、肿瘤学和基因组学等多学科交叉融合，助力放射性药物研发［14］。尽管我国研发水平不断提高，已逐步进入良性发展阶段，但目前临床使用的放射性药物类型较少、适应证局限且大部分为国外仿制药物，缺乏具有自主知识产权的新药。其主要原因在于缺乏相应平台设备、高素质放射性药物从业人员和相关政策支持［15］。

二

放射性药物研发的一般流程

普通药物创新研发过程主要包括药物发现、药学研究、临床前研究、新药研究(investigational new drug， IND)申请、临床试验(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)、新药申请(new drug application， NDA)以及上市、Ⅳ期临床试验(图3)。放射性药物与普通药物的创新研发流程有联系也有区别，应结合其特点进行研发［16］。放射性药物的研发需要对其辐射类型及辐射剂量进行检测与控制，保证辐射剂量不会对人体健康产生严重的影响。在我国，这类药物研发需要特定的资质与场所，例如医疗机构开展核素治疗工作需要按照国家相关部门和相关法律法规的要求取得《辐射安全许可证》《放射性药物使用许可证》和《放射性工作诊疗许可证》，相关工作人员要取得专业资质、执业许可并通过从事核医学工作的相关培训才能上岗等。放射性药物的研发流程(图4)如下。

1.病种确定。由临床医学、公共卫生与流行病学等学科信息指导，恶性肿瘤、心血管疾病、中枢神经系统疾病等领域诊疗花费巨大，严重威胁患者的生命健康，亟须研制出更多放射性新药，提升重大疾病领域诊疗水平［17］。

2.靶点确证。研发机构要深入了解疾病的发生机制，挖掘反映活体特异生物化学过程的靶点或生化通路，围绕疾病与靶点之间的因果关系反复验证。

3.配体筛选。确定药物作用的靶标后，药物化学家要寻找适当的配体分子来引导放射性核素到达靶标，主要在先前已知化合物中筛选，其次是采用自动化的操作系统，通过计算机进行随机高通量筛选。除此之外，还可以基于人工智能技术，通过算法优化，筛选出优势分子结构。

4.前体设计。药物化学家基于配体分子的构效关系，结合放射性标记方法，对分子中可修饰的部分进行优化迭代获得目标前体［18］。

5.放射性药物开发。首先，对设计好的前体通过共价定点标记或配位络合标记等方法进行放射合成。其次，对标记后的放射性药物进行体内外评价，一方面通过分子、细胞生物学实验进行体外测试，主要包括结合亲和力测试和稳定性研究，以此获取放射性药物的体外基本性质；另一方面使用动物模型，通过microPET或SPECT等设备进行体内评价，评估药物生物组织分布、药代动力学特性，实现药物组织分布的可视化和定量化［19］。

6.药学研究。该过程一般包括前体合成工艺优化、药物剂型研究、质量控制以及成药性评价。

7.临床前研究。该过程主要包括药理、毒理以及长期致畸研究等。这一阶段旨在研究放射性药物的临床前安全性，例如非靶摄取、急性毒性和长期毒性研究等临床试验前所需的其他安全性数据［20］。

8.研究者发起的临床试验(investigator initiate trial， IIT)。该试验由医疗卫生机构研究者发起，以个体或群体为研究对象，研究放射性药物在相应疾病群体中的安全性和有效性，为正式临床试验打下坚实基础。

9.临床试验。在完成IIT或相关的临床前安全性评价后，放射性药物研究人员通过整理前期基础性数据，向药监部门提出IND申请。该申请获批后，方可进入Ⅰ~Ⅲ期临床试验，收集放射性药物用于相关患者的安全性和有效性数据。

10.上市、Ⅳ期临床。在完成前3期临床试验证实放射性药物的安全性和有效性后，可向药监部门提交NDA，批准后可正式上市销售放射性药物。在大范围人群应用后，还需要进行Ⅳ期临床安全性跟踪试验，对其疗效和不良反应继续监测。

三

关键点分析

如上所述，放射性创新药物的研发需要多个学科和部门的共同协作。以下介绍其研发中的关键点。

1.明确临床问题。不同的疾病种类、分子分型、分期、病变部位、治疗目的决定了不同的药物设计。放射性药物的独特优势在于对传统药物治疗效果不佳的疾病具有良好的效果。因此研发机构应以解决临床上未被满足的需求为出发点，通过基础研究解决关键科学和技术问题，回归临床，加快放射性药物的创新与应用。例如，转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer， mCRPC)往往对化疗、新型内分泌治疗等不敏感，针对这类患者研发的放射性药物(⁶⁸Ga及¹⁷⁷Lu标记的靶向前列腺特异膜抗原药物)可以有效评估mCRPC患者病灶分布以及进行内照射治疗，是前列腺癌诊疗的1个新方向。

2.配体筛选与标记。随着人工智能技术的高速发展，利用高效的计算模型预测配体-靶标相互作用，筛选配体分子，可以极大降低研发成本和提高研发成功率等，对于放射性药物研发具有重大价值［21］。研究者们不仅需要关注配体分子的亲和力、药效学性质，更要关注其药代动力学性质及成药性。根据筛选出的苗头化合物的构效关系，对其进行优化，随后经过一系列结构修饰以获得活性、药代动力学性质更好的配体分子。放射性药物大多数是以配体与放射性核素结合的形式存在，除研究配体的物理化学及生物化学性质外，还需研究放射性核素的标记方法和体内转运机制，注意相关问题。例如配体分子定向运送放射性核素于靶组织的时间过长会导致放射性核素衰变，这样一方面对病变组织的杀伤力大大减弱，另一方面会导致健康组织不必要的辐射剂量。

在确定前体分子后，则需要根据放射性核素的物理性质和临床用途，选择合适的核素和标记方法［22］。使核素的物理半衰期和配体的生物半衰期相匹配，从而最大限度地实现放射性药物的临床应用价值［23］。通过化学合成、生物合成和同位素交换等方法，经分离纯化获得目标放射性药物分子，再经物理、化学和生物等质量控制确定放射性药物的各项指标均符合临床应用标准，确保临床应用的安全性［24］。

3.活体评价。该过程包括临床前研究及临床试验等。通过向生物体内注射放射性药物，无创、可视化、定量化研究该药物在体内的生物分布、代谢及靶点信息，监测药物作用全过程［25］。一般先建立啮齿类动物模型，通过microPET等检测放射性药物生物组织分布和药代动力学特性。研究人员还需构建非人灵长类动物模型进一步开展药代动力学、药效学研究以及安全性评价。然而，动物实验的数据不一定反映药物对人体的影响。新药上市前需要通过多期严格的临床试验，以人为对象进行药物的系统性研究来验证药物的安全性和有效性，为获批上市和临床应用提供重要的评判依据。

四

总结与展望

基于放射性药物的分子影像技术可以从分子水平显示活体代谢和功能变化，实现生理和病理过程的连续、快速、无创实时成像，是实现精准医学的重要途径［26］。随着核医学的大力发展以及公众对放射性药物的认知水平不断提高，国内核医疗产业的发展，机遇与挑战并存。若在以下方面有所优化，可进一步促进核医学水平的整体提升。首先，我国放射性药物领域人才短缺严重阻碍其创新发展，建议面向药学和化学专业的学生增加开设放射性药物和放射化学等课程以及积极向本科生、高中生等群体科普放射性药物及其临床应用，提供实习机会等措施来加强放射性药物专业人才培养［27］。其次，国家应完善放射性药物的管理体系，全面修订《放射性药品管理办法》，用政策规范、保护相应企业发展。最后，鼓励研发机构与临床医师协同合作以临床需求为导向，瞄准重大疾病和未满足的临床需求，积极采用核医疗手段，推动放射性药物的临床转化［28］。相信经过各方不懈努力，我国与欧美发达国家在放射性药物临床转化及应用上的差距会越来越小。

END

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzc4NDAyOA==&mid=2247493745&idx=1&sn=cfcd1938edbf7382d88ea96227b64c66

中华核医学与分子影像杂志

关注《中华核医学与分子影像杂志》，随时获取本杂志的相关资讯

最新文章

通知｜迁址启事

指南与共识 | 痴呆症诊断的PET显像临床应用路径专家共识2024

调查报告 | 中国PET发展历程回顾

调查报告 | 2024年全国核医学现状普查结果简报

目录｜《中华核医学与分子影像杂志》2024年第10期

病案分析｜ Erdheim-Chester病肺内病变所致全身骨显像骨外摄取1例：原因分析及总结

临床研究｜基于核素心肌灌注显像评估冠心病PCI术后早期残留心肌缺血及其影响因素

重点号｜ 18F-AlF-P16-093 PET联合多参数MRI在前列腺癌原发灶诊断中的应用：基于穿刺病理学的头对头研究

重点号｜ 68Ga-PSMA-11 PET/CT在前列腺癌根治术后生化复发患者中的检出率及病灶分布特征分析

2025年度重点号报道计划

重点号｜ 225Ac-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性

重点号｜多参数MRI深度学习人工智能分析联合68Ga-PSMA PET对前列腺癌的诊断价值

述评｜ PSMA诊疗一体化技术助力前列腺癌进入精准诊疗时代

目录｜《中华核医学与分子影像杂志》2024年第9期

病案分析｜后纵隔肿物18F-FDG PET/CT诊断：定位是关键

基础研究 | 靶向TSPO分子探针18F-FDPA和18F-LW223用于兔腹主动脉粥样硬化易损斑块PET显像的对比研究

临床研究｜分化型甲状腺癌肺转移危险因素研究

指南与共识｜放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024版)

2024中国核医学现状报告

Meta分析 | 99Tcm-PYP SPECT/CT显像对转甲状腺素蛋白相关心脏淀粉样变诊断效能的Meta分析

临床研究｜血清TgAb阳性甲状腺乳头状癌患者首次131I治疗的疗效及影响因素分析

临床研究｜基线18F-FDG PET/CT参数与临床参数对宫颈鳞状细胞癌预后的预测价值

临床研究｜弥漫大B细胞淋巴瘤治疗结束时RECIL2017与Lugano标准判断患者预后的对比研究

临床研究｜ 18F-FDG联合18F-DTBZ PET/CT显像对伴快速眼动睡眠期行为障碍帕金森病的诊断价值

目录｜《中华核医学与分子影像杂志》2024年第8期

病案分析 | 复杂的肠病：如何运用18F-FDG PET/CT鉴别

综述 | 放射性药物研发的一般流程与关键点分析

临床研究 | 基于ComBat方法调谐18F-FDG PET脑显像的初步研究

逝者已矣，栩栩然彼——深情追忆田嘉禾主任（杨志教授）

临床研究 | 腺苷负荷-静息门控心肌灌注显像在冠心病多支病变患者冠状动脉旁路移植术后评估中的应用

分子影像与核医学（田嘉禾教授）

【年会】中华医学会核医学分会2024年学术年会重要信息（含会议注册二维码）

临床研究 | 18F-FDG PET/CT显像在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中的应用价值

临床研究 | 18F-FDG PET/CT代谢参数结合临床病理指标对皮肤恶性黑色素瘤的预后价值

临床研究 | Ⅲ~Ⅳ期肺腺癌患者EGFR-TKI单药治疗前基线18F-FDG PET/CT代谢参数的价值

沉痛悼念田嘉禾教授

临床研究 | 18F-FAPI PET/CT对成人肝移植术后移植物早期纤维化的评估价值

目录｜《中华核医学与分子影像杂志》2024年第7期

临床研究 | 18F-PSMA-1007与18F-FDG PET/CT及多参数MRI在前列腺癌诊断中的对比研究

重点号 | 18F-FDG PET影像组学在术前预测肺腺癌脉管浸润及脏层胸膜侵犯中的应用价值

临床研究｜Al18F-NOTA-FAPI-04和18F-FDG PET/CT显像在初诊胃癌患者中的应用比较

重点号| 基于18F-PSMA-1007 PET/CT影像组学模型在前列腺癌与前列腺增生鉴别诊断中的价值

临床研究 | 18F-FDG PET/CT联合常规影像学检查在直肠癌TNM分期中的价值

喜报！《中华核医学与分子影像杂志》被Scopus数据库收录

稿约|《中华核医学与分子影像杂志》稿约

订购|《中华核医学与分子影像杂志》

病案分析 | 胰腺和脑占位18F-FDG PET/CT鉴别诊断1例

继续教育 | 放射性药物治疗中的剂量测定

重点号 | 177Lu-液态金属ROS放疗增敏剂的合成及对小鼠乳腺癌疗效的初步研究

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉