临床研究 | Ⅲ~Ⅳ期肺腺癌患者EGFR-TKI单药治疗前基线18F-FDG PET/CT代谢参数的价值

文摘 2024-07-29 16:25 江苏

解锁预后密码：肺腺癌患者基线¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数的价值

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物，但后期多数会因耐药而进展，及时预测疗效判断预后非常重要。北京医院姚稚明团队分析EGFR-TKI单药治疗前行基线¹⁸F-FDG PET/CT检查的肺腺癌患者，发现对于Ⅲ~Ⅳ期患者，基线时肿瘤代谢活性高者缓解率更高；吸烟史、瘦体质量SUV峰值(SUL_peak)是无进展生存(PFS)的独立预测因子，瘦体质量SUV_max(SUL_max)及分期是OS的独立预测因子，进一步验证了治疗前行全身PET/CT检查的必要性。

引用本文: 崔燕,李旭,陈聪霞,等.Ⅲ~Ⅳ期肺腺癌患者EGFR-TKI单药治疗前基线18F-FDG PET/CT代谢参数的价值[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(7) : 390-395. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20230601-00157.

通信作者：姚稚明， Email：yao.zhiming@163.com

前言

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)靶向治疗是近年来晚期肺腺癌治疗的重大突破［1］。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)成为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者一线治疗药物［2］，但其总体治疗客观反应率仅有69.6%［3］，且治疗后9~13个月大多数患者因耐药而疾病进展［4-5］。

传统影像学预测肺腺癌EGFR-TKI单药治疗仅关注其形态学改变，且多局限于单一部位评估，尚缺少一致且易检测的疗效及预后预测指标。¹⁸F-FDG PET/CT可一站式获得病变解剖及代谢信息和全身显像，目前鲜有其在EGFR-TKI单药治疗肺腺癌中价值的研究。本文探讨了EGFR-TKI单药治疗前基线¹⁸F-FDG PET/CT显像中的代谢参数及部分临床特征对晚期肺腺癌疗效及生存情况的预后价值。

资料与方法

1.研究对象

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。通过查阅北京医院信息系统和(或)电话随访，回顾性收集2012年1月至2020年6月在北京医院行EGFR-TKI单药治疗前行基线¹⁸F-FDG PET/CT检查的肺腺癌患者230例(组织或细胞病理学证实为肺腺癌，且基因检测证实存在EGFR基因突变)。纳入标准为符合下列全部条件者：(1)按照美国癌症联合委员会第8版肺腺癌分期为Ⅲ~Ⅳ期；(2) EGFR-TKI单药治疗前1个月内完成¹⁸F-FDG PET/CT检查；(3) PET/CT检查至随访终点期间使用单一EGFR-TKI单药治疗。排除标准为符合下列任一条件者：(1)¹⁸F-FDG PET/CT检查前行抗肿瘤治疗，包括1个月内化疗、3个月内放疗或免疫治疗；(2)在¹⁸F-FDG PET/CT检查与EGFR-TKI单药治疗之间行放疗、化疗、靶向治疗等任何抗肿瘤治疗；(3)合并其他恶性肿瘤。最终共有61例患者纳入本研究，其中男19例、女42例，中位年龄64岁(范围：41~84岁)。

2. ¹⁸F-FDG PET/CT显像

检查当日患者禁食≥6 h，空腹血糖≤11 mmol/L。按体质量静脉注射¹⁸F-FDG(北京原子高科股份有限公司) 5.18 MBq/kg后安静休息60 min，以德国Siemens Biograph mCT PET/CT仪采集体部或全身图像，以设备自带软件获得PET、CT及其融合图像。

3.图像分析

由至少2位核医学科医师进行图像判读，其中1位为主任医师，意见不一时以主任医师意见为准。在PET/CT图像中选取摄取¹⁸F-FDG最高病灶勾画ROI，由系统软件自动计算相应代谢参数，包括SUV_max、瘦体质量SUV_max(SUV_maxof lean body mass, SUL_max)、瘦体质量SUV峰值(peak of SUV of lean body mass, SUL_peak)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)、病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)。

4.随访

(1)患者EGFR-TKI单药治疗后随访，内容包括患者临床症状体征、影像学检查(多部位CT、MRI或B超、全身骨显像、PET/CT等)。

(2)疗效评价分类。根据实体瘤疗效评价标准1.1进行疗效评价。患者疗效评价期间出现完全缓解(complete response， CR)或部分缓解(partial response， PR)者归类为疾病缓解；最佳疗效为稳定者归类为疾病稳定；治疗后病情进展(progressive disease， PD)或死亡者归类为疾病进展。

(3)生存预后随访终点。主要终点为患者死亡或随访结束；次要终点为出现疾病进展，加用、联用其他抗肿瘤治疗。以总生存(overall survival, OS)和无进展生存(progression-free survival, PFS)作为预后评价指标。PFS指EGFR-TKI开始治疗至治疗后出现复发、转移、更换治疗方案或死亡的时间；OS指EGFR-TKI开始治疗至患者死亡或截至随访结束的时间。

5.统计学处理

采用IBM SPSS 26.0软件处理数据。定性资料以频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。通过ROC曲线分析获得各代谢参数预测疗效的最佳界值；采用Kaplan-Meier法和log-rank检验行生存分析；以Cox比例风险回归模型(向前步进法)行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般资料

61例患者中，分期诊断为Ⅲ期者占14.8%(9/61)、ⅣA期者占29.5%(18/61)、ⅣB期者占55.7%(34/61)；吸烟者占16.7%(10/60)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)增高者占92.5%(49/53)；使用第一代EGFR-TKI者占85.2%(52/61)。中位随访时间1.92年(范围：0.05~6.80年)。5例患者未完成疗效评估，3例患者未随访得到PFS，3例患者PET/CT代谢参数未得到SUL_peak、SUL_max、MTV和TLG。

2.基线代谢参数对疗效的预测价值

疗效评估为疾病缓解者占42.9%(24/56)，均为PR；疾病稳定者占51.8%(29/56)；疾病进展者占5.4%(3/56)。ROC曲线分析示，SUL_peak、SUV_max、SUL_max、MTV、TLG预测疾病缓解的最佳界值分别为5.9、13.1、11.1、10.6 ml、99.6 g，按最佳界值将患者分为高值组和低值组。其中SUV_max、MTV、TLG高值组的缓解率明显高于相应的低值组；而SUL_peak、SUL_max高值组的缓解率虽然高于相应的低值组，但差异无统计学意义(表1)。按照各临床特征分组，性别、吸烟史、CEA升高与否、ⅣB期与Ⅲ+ⅣA期等分组的缓解率之间差异均无统计学意义(表1)。

3.基线代谢参数对PFS的预测价值

出现PFS终点事件中死亡者占8.6%(5/58)、PD者占58.6%(34/58)、更换或联合其他治疗者占22.4%(13/58)、无进展者占10.3%(6/58)。ROC曲线分析示，SUL_peak、SUV_max、SUL_max、MTV、TLG预测疾病进展的最佳界值分别为11.2、17.0、13.7、2.7 ml、14.8 g。生存分析结果(表2)示，从未吸烟者的PFS期明显长于吸烟者(χ2 =4.03，P=0.045)；SUV_max、SUL_peak低值组的PFS期明显长于相应的高值组(χ2值：3.87、7.37，P值：0.049、0.007)，其他指标分组的PFS期差异无统计学意义(χ2值：0.00~3.50，均P>0.05)。多因素Cox比例风险模型示从未吸烟［风险比(hazard ratio，HR)=2.29，95% CI：1.08~4.87，P=0.031］、SUL_peak≤11.2(HR=2.67，95% CI：1.35~5.27，P=0.005)是PFS延长的独立预测因子。

4.基线代谢参数对OS的预测价值

至随访结束，最终死亡者占44.3%(27/61)，非死亡者占55.7%(34/61)。ROC曲线分析示，SUL_peak、SUV_max、SUL_max、MTV、TLG预测OS的最佳界值分别为5.6、14.3、8.8、2.8 ml、37.3 g。生存分析结果(表2)示，分期为Ⅲ+ⅣA期患者的OS期明显长于ⅣB期(多发远端转移)者(χ2=8.79， P=0.003)；SUV_max、SUL_peak、SUL_max、TLG低值组的OS期均明显长于相应高值组(χ2值：5.78~8.83，均P<0.05)，其他指标分组的OS期差异无统计学意义(χ2值：0.00~2.45，均P>0.05)。多因素Cox比例风险模型示分期为Ⅲ+ⅣA期(HR=2.81，95% CI：1.08~7.32，P=0.034)、SUL_max≤8.8(HR=9.66，95% CI：1.25~74.91，P=0.030)是OS延长的独立预测因子。

讨论

PET/CT在EGFR-TKI单药治疗中的应用研究很少，且只限于治疗前后代谢参数变化与疗效的相关性研究［6］。EGFR-TKI药物价格昂贵、不良反应常见，有必要于治疗前预测疗效和中远期预后。本研究关注基线¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数对疗效的潜在预测价值，结果发现，对于Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌患者，EGFR-TKI单药治疗前的MTV、TLG高者疾病缓解率更高。EGFR-TKI单药治疗反应模式明显不同于其他治疗方法：肺腺癌基线SUV_max较低者标准放化疗后缓解率更高［7］；NSCLC基线SUV_max与新辅助免疫治疗后的主要病理学反应率无关［8］。EGFR-TKI单药治疗的这一不同，可能与治疗后肿瘤代谢值下降幅度越大、疗效越好存在一定的相关性［6］。结合既往研究的结果和本研究的结果，未来应该就肿瘤代谢高低分层的EGFR-TKI单药治疗中晚期肺腺癌缓解率在大样本中进行深入研究。

本研究还显示，在EGFR-TKI单药治疗中晚期肺腺癌中，和肿瘤基线代谢值较低者相比，虽然肿瘤基线代谢明显增高者的疾病缓解率更高，但其PFS及OS更短；SUL_peak、SUL_max分别是PFS、OS的独立预测因子。¹⁸F-FDG PET/CT显像对NSCLC患者中远期预后有较好的预测价值，肺癌代谢活性越高，治疗后预后更差［9］。既往研究表明，就EGFR-TKI治疗而言，肺癌代谢活性越高、细胞分裂越活跃，越有可能继发突变和EGFR-TKI耐药性［10］，只不过各研究中具体代谢参数选择及最佳界值略有差异［11-13］。这些研究所证实的也可能是本研究肺腺癌代谢活性更高者EGFR-TKI单药治疗预后更差的原因。本研究发现的EGFR-TKI单药治疗前肺腺癌基线代谢活性更高者缓解率更高、预后更差的这一结果，可能对临床治疗前基线和治疗中¹⁸F-FDG PET/CT检查节点的设置有所提示。此外，笔者团队早先对273例肺腺癌患者的研究表明，SUVmean≤9.23［比值比(odds ratio，OR)=2.44，95% CI：1.35~4.55，P=0.004］是女性EGFR突变的独立预测因子之一［14］。结合本研究的结果，肺腺癌代谢活性高低所预示的EGFR突变能力，可能才是其EGFR-TKI单药治疗预后差异更重要的深层次原因。

本研究同时分析了不同代谢参数，最终EGFR-TKI单药治疗预后的独立预测因子均为瘦体质量SUV(SUV of lean body mass， SUL)。既往研究显示，由于常规使用的全身SUV会受到患者体质量指数、脂肪含量影响［15］，SUL为NSCLC的预后标志物［16］， SUL_peak能更好地预测ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者EGFR-TKI单药治疗后的OS和PFS［17］。因此，结合本研究结果，推荐基线SUL 作为预测中晚期肺腺癌EGFR-TKI单药治疗后预后的代谢参数。

EGFR-TKI药物如今已研发多代，研究表明使用不同的EGFR-TKI药物患者的预后也不尽相同，一项多中心研究表明第二代EGFR-TKI药物达可替尼相较于第一代药物吉非替尼明显延长了患者的中位PFS(14.7 和9.2个月；HR=0.59，P<0.001)［18］。本研究中使用第一代或第二、三代EGFR-TKI药物患者PFS及OS差异均无统计学意义(χ2值：0.15、2.00，均P>0.05)，可能与入组患者中使用第一代药物比例(85.2%, 52/61)较高以及本研究样本量较小有关。

PET/CT具有一站式全身显像的优势，能很好地检出远处多发转移，进而提供更准确的分期诊断。本研究更进一步证实，基线PET/CT提供的分期是OS的独立预测因子，因此治疗前全身PET/CT检查非常有必要。

综上，本研究发现Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌患者基线¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数较高者EGFR-TKI单药治疗后早期疾病缓解率更高，然而其中长期预后较代谢参数低者更差。因本研究为单中心回顾性，样本量较少、回顾及随访过程中个别患者信息采集不全(如吸烟史、CEA等，但占比均较小)，可能造成一定的选择偏倚及信息偏倚，本研究结论仍需从多中心、大样本、前瞻性队列研究中予以验证。

END

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