分子影像与核医学（田嘉禾教授）

文摘 2024-08-09 14:45 江苏

田嘉禾

田嘉禾教授曾担任《中华核医学杂志》第七届总编辑，为杂志发展作出诸多贡献。2012年杂志更名为《中华核医学杂志与分子影像杂志》，田嘉禾教授在第一期发表了题为“分子影像与核医学”的述评，指出多学科交叉融合已成为当今医学影像学科发展的主要方向。作为我国著名的核医学专家，田嘉禾教授为我国核医学的建设和发展作出了巨大贡献，他的精神和品质值得我们学习。正如他在此文中所述“分子影像其他技术正从不同侧面赶超核医学的传统优势，分子影像学界已经呈现出百花竞秀、万马奔腾的局面”。让我们不忘初心，秉承前人志向，继续为核医学与分子影像的发展贡献自己的力量。

半个世纪以来，世界各大强国先后在医学生物学领域投入巨资，如1971年签署的《国家癌症法案》（美国）、2000年完成 “人类基因组计划”、先后推出“脑的十年”（美国、日本）等，将人类对疾病、对自身与自然界关系的认识提升到前所未有的高度。与之相应，医学的理念、技术和方法也得到了空前发展。科学技术的进步和社会生产力的发展将分子影像学推到了医学领域的前台。核医学幸运地从一开始就以标记分子为显像基础，在标记技术、探测和显像方式、灵敏度及系统性和动态特征方面在分子影像之路上先走了若干年。目前，分子影像其他技术正从不同侧面赶超核医学的传统优势，分子影像学界已经呈现出百花竞秀、万马奔腾的局面。本刊今年起正式更名为《中华核医学与分子影像杂志》，正是这种发展趋势的具体体现。

顾名思义，分子影像学是以分子为目标的影像技术。多年来的研究成果证明，人和其他生物一样，通过生物分子在结构、功能、相互联系、共同行动等方面的动态过程，维系着生命过程、种属延续，包括重大疾病的发生、发展、控制和修复。然而分子生物学的局限与不足也随其深入而逐渐显现：基因组绘出人的全部DNA序列，但2万余组基因与已知10万余种蛋白质间并不对应；188例肺癌相关癌基因623个，包括1013种突变，与肿瘤的关系并不明确［1］；肿瘤基因型与其表型间的差距、肿瘤的异质性、体内与体外治疗响应和转归的不同等，这已为学术界所熟知，美国肿瘤研究协会年会报道1组免疫组织化学证实EGFR表达阳性的肺癌，抗EGFR的靶向治疗有效率仅为7%［2］；同一克隆源的肿瘤，转移和非转移、治疗和未治疗，基因突变谱和生物学行为均表现出很大不同；……。凡此种种，都表明单有分子生物学指标是不够的。新证据表明：基因表达、非基因因素、肿瘤间质、乃至远离病变的组织甚至整个机体，都与病变的表型有关。但是，目前人类尚缺少在体直接观察分子的手段，更何况人体内有6×10¹⁴个细胞，每个细胞有9×10¹⁴个原子。分子生物学结果的不稳定性，增加了临床医学从分子生物学等基础知识中获得效益的难度。在这种情况下，分子影像学必须承担起转化医学(translational medicine)和“4P医学”(predictive, preventive, personalized, participative)的主要任务。哈佛大学病理学家Flavin等［3］认为：在先激动后失望于前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)之后，影像学将步入前沿。

“巧妇难为无米之炊”。分子影像学要揭示在体分子信息，首先应有选择性结合于体内分子靶并可被探测到的探针。这种探针应有正确的分子靶向、可探测信息、无生物毒性（药理作用）、体内外稳定等基本特征。本期兰晓莉等［4-6］分别报道了利用人ER配体结合域与VEGF构建的新型报告基因（pDC316-human ER ligand binding domain-internal ribosome entry site-VEGF165，pDC316-hERL-IRES-VEGF165，简写为EIV)，以动脉粥样硬化斑块内氧化修饰的低密度脂蛋白(oxidized modified low density lipoprotein, oxLDL)为靶点的抗-oxLDL-抗体-NIR 797近红外分子影像探针和将骨髓基质抗原蛋白2（bone marrow stromal cell antigen 2, BST2）抗体连接于微泡制备的靶向微泡造影剂（BST2 targeted microbubbles, BST2-TMBs），代表了不同的靶向分子、不同的靶向策略和不同类型的标记探测信号源。分子探针靶向特异性决定了其注入体内后反映的生物活动或过程，不同的标记信号源表明分子靶向探测绝非核医学所独有。如前所述，涉及疾病的体内分子数量众多，如果方法得当，可以是标记靶向分子取之不尽的巨大前体库。但同时，在浩如烟海的各种分子、信号通道中寻找最有意义的成员用于构建分子探针，无疑将是一项极为艰巨但又必须完成的工作。

“工欲善其事，必先利其器”。相对于人体内分子总量，痕量分子探针的信号是极其微弱的，必须借助相应的设备和适当的探测方法。本期秦承虎等［7-9］的文章，为我们提供了根据新的物理、数学方法，从不同的原理利用微量、常规方法所不能感知的信号进行成像。滕皋军和聂芳［10］介绍了高场磁共振与纳米技术完成细胞水平成像的技术进展。这些在不同模式融合图像［PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI、光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)等］之外，提供了新的值得重视和探索的领域。核医学传统影像的分辨率低，借助他们介绍的新的信号探测、模式识别和图像重建技术和设备，有可能突破核医学常规显像在空间和时间分辨率方面的极限，让核医学显像的可利用性上升到更高层面。

人体是最大的“黑箱”。人的直观感觉面对生物体内活动的复杂性、多因素性和动态性几乎无能为力。各种新的分子探针、新的成像方式和越来越多的融合成像模式带来的海量数据、多维数据，已经超出了人类一般认知的模式和能力。借助计算机技术，运用数学和模型、算法，进行数据挖掘和数据整合，是核医学和分子影像学进一步发展的必由之路。物质的属性，远远超出三维+时间的四维方式，如何认识、理解和使用多维数据，可能是核医学必须重新学习、颠覆旧习惯思维的重要方向。

虽然分子影像以分子为显示目标，但单一分子是不够的。没有哪一种复杂生命形式是靠单一分子活动实现的。美国基因组图库证明：胶质母细胞瘤至少涉及60组基因；胰腺癌涉及63组［11］。1位吸烟者体细胞内平均50 000个突变，每吸15支香烟就可能造成1个单核苷酸变异［12］。肿瘤相关的每一条分子信号转导，都有数以十计、百计的不同分子参与形成多条通路和备份机制，而信号通道比单基因产物更有意义［11］。染色体层面、基因层面、非编码区、表达层面、微RNA（miRNA）和其他层面的突变、二次突变、损伤与修复、基因剂量效应等等，哪些才是特定疾病的“driver mutation”［13］？核医学和所有分子影像（包括分子病理学）的每一项发现、每一个成绩，只是让我们更接近生命和疾病的本质。脱离分子的局限，从系统论上认识我们的工作，才有可能更好地理解自己的工作。在这一点上，美国病理学家Marc Ladanyi提出将病理科改名为“departments of comprehensive tumour characterization”［14］，虽不乏戏谑之意，却有深刻的内涵。相比之下，中国的核医学人也应该有勇气改变习惯的思维。

分子影像学是综合的大科学概念，单一学科是不够的。自然界不存在分科，而科学界的分科，只是因为人认识客观的能力和理解复杂客观的能力不足而不得以为之。本期杂志内容涉及核医学、超声、MRI、光学及新成像机制，都是殊途同归，最后的目标都落实在分子和分子水平的生物活动方面。标记分子探针、灵敏、无创和全身观察等核医学既往引以为荣的技术特点，现在已成为所有影像技术共同的优势。那么核医学的优势何在？很可能还是在多模态标记、多重标记、多靶点标记和多种标记物组合等方面的领跑作用。同时，与其他各种成像模式（包括未来出现的模式）融合并用于人体，仍然是核医学巨大的发展空间。

没有生物基础的临床医学是盲目的，如同几千年前的经验医学。而没有临床实践的生物基础是无用的，如同种种自生自灭的玄学。分子影像的目的，是服务于临床、服务于患者。不大可能找出1种能够适应于所有疾病的分子探针或分子成像方法，复杂的生物过程需要用多角度、多探针、多模式的分子成像进行检测，而因经济、伦理和时间等种种原因，1位患者不可能为1次诊断反复接受多次检查。如果影像学与生物学高度整合，将不同靶向的分子探针用不同模态标记，进行多模式同时成像，也许就可以实现《时代》周刊在2000年赞许PET/CT时所说的那样：“患者接受1次显像，医生获得了所有信息”，或许可以将这种多模态、多靶向、多模式成像的多重信息技术称之为“分子探针组”。这样，我们才能真正实现从生物基础出发，按临床和患者的实际需要，实现核医学和分子影像学“建立基础-病理-临床间的沟通以支持临床决策”［15］的价值。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzc4NDAyOA==&mid=2247493634&idx=1&sn=e712ead036af0f0b00aa4e63c5da6a2e

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