18F-FDG PET/CT在胃癌诊疗方面有一定价值，但也有生理性摄取、部分类型胃癌摄取较低等局限性。68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂(FAPI)PET/CT显像在胃癌方面有较好效果。该研究在胃癌患者中对比了Al18F-NOTA-FAPI-04与18F-FDG PET/CT显像的价值，发现前者在胃癌原发灶和转移灶中的表现优于18F-FDG PET/CT，这为胃癌的诊断及临床分期提供了新思路。
研究背景
胃癌在被诊断时往往已处于晚期，死亡率高，是癌症相关死亡的第3大常见原因［1］。早期诊断、准确分期对于胃癌治疗方案的选择及预后具有重要意义。18F-FDG PET/CT在胃癌诊疗方面是一种有价值的显像方式，但有一定局限性，如胃壁的生理性摄取及一些胃癌类型对18F-FDG的摄取较低。因此，开发更有效的PET显像剂有望提高PET/CT显像在胃癌的诊断效能，并有助于个体化治疗。成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein， FAP)在肿瘤基质的癌症相关成纤维细胞中过表达，是肿瘤PET显像的靶点。目前已有68Ga-FAP抑制剂(FAP inhibitor, FAPI)PET/CT显像应用于胃癌的研究,且显示了较好的效果［2-3］，但尚缺乏18F-FAPI PET/CT显像评估胃癌的系统研究报道。本研究旨在通过与18F-FDG对比，探讨Al18F-1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(1,4,7-trizacyclononane-1,4,7-triacetic acid, NOTA)-FAPI-04 PET/CT显像在胃癌的原发病灶、淋巴结转移及远处转移方面的临床应用。
资料与方法
1.研究对象。前瞻性分析2021年3月至2022年7月间郑州大学第一附属医院初诊胃癌的患者20例，患者为行疾病分期均于1周内完成18F-FDG PET/CT和Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT显像。研究得到本院伦理审查委员会的批准(伦理审查编号：2021-KY-0950-002)，所有患者签署书面知情同意。纳入标准：(1)经病理确诊的初诊胃癌患者;(2)没有任何肿瘤治疗史及其他肿瘤病史。排除标准：(1) 2次PET/CT显像间隔时间超过1周;(2)未提供书面知情同意书。最终纳入20例患者,其中男13例、女7例，年龄27～77岁。
2. Al18F-NOTA-FAPI-04与18F-FDG PET/CT显像。18F-FDG由日本住友公司(Sumitomo)HM-20回旋加速器及CFN-100合成模块全自动化合成。FAPI-04前体由江苏华益科技有限公司提供，Al18F-NOTA-FAPI-04的合成方法参照文献［4］。18F-FDG和Al18F-NOTA-FAPI-04的放化纯均＞95％。PET/CT扫描采用德国Siemens Biograph TruePoint 64 (52环)PET/CT仪。18F-FDG和Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT显像间隔时间在1周内，2项检查无固定顺序。患者在18F-FDG PET/CT扫描前至少禁食6 h，血糖均在7.0 mmol/L以下(糖尿病患者血糖低于11.1 mmol/L)。患者在Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT检查当天无需特殊准备。18F-FDG和Al18F-NOTA-FAPI-04的注射剂量均为3.7 MBq/kg（按照患者体质量），静脉注射后约60 min扫描，扫描范围自颅顶至大腿中段。CT参数：管电压120 kV，根据扫描部位不同自动调整管电流，0.8 s/周；以每个床位2.5 min行PET三维扫描。应用同机CT对PET数据衰减校正，采用迭代法重建，采集完成后将数据传送至Syngo处理工作站进行图像处理。
3.PET/CT图像分析及诊断标准。18F-FDG和Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT图像由2位PET/CT经验丰富的核医学科医师分析，意见不一时讨论达共识。在PET图像上，高于邻近组织的 18F-FDG 或Al18F-NOTA-FAPI-04 局灶性浓聚被认为是阳性。在横断面上勾画病变ROI进行半定量分析，自动计算SUVmax，并通过将病变SUVmax除以降主动脉SUVmean来计算肿瘤与背景比(tumor background ratio，TBR)。采用Sugarbaker建立的腹膜癌指数(peritoneal cancer index， PCI)评估腹膜转移的范围和严重程度［5］。临床随访、手术所见、病理结果及随访影像检查均被认为是参考标准。
4.统计学处理。采用IBM SPSS 20.0软件进行统计分析。定性资料用频数(百分比)表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。采用Wilcoxon符号秩检验和(或)McNemar χ2检验比较2种方法的SUVmax、TBR和阳性检出率。以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.一般临床资料。20例患者的病理分型中，3例为中分化腺癌、17例为低分化腺癌(其中印戒细胞癌4例，低分化腺癌部分为印戒细胞癌1例，低分化腺癌部分为黏液腺癌1例)。临床分期：Ⅱ期4例、Ⅲ期5例、Ⅳ期11例。PET/CT检查后，7例接受根治性胃癌切除术并淋巴结清扫，余13例未行手术治疗。
2. 不同显像在胃癌原发灶中的比较。Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT对胃癌原发灶的阳性检出率有高于18F-FDG PET/CT的趋势［95%(19/20)和75%(15/20)；χ2=2.25，P=0.125］；前者在胃癌原发灶的SUVmax及TBR均高于18F-FDG(z=-3.47，P=0.001； z=-3.85，P<0.001；表1；图1)。
3.不同显像在淋巴结转移灶中的比较。在13例经病理确诊或影像学随访提示淋巴结转移(128个)的患者中，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT对可疑淋巴结转移灶的检出率高于18F-FDG PET/CT［78.9%(101/128)与64.8%(83/128)；χ2=13.47，P<0.001］。以病灶为单位进行分析，Al18F-NOTA-FAPI-04在淋巴结转移灶的SUVmax及TBR均高于18F-FDG (z=-7.31，P<0.001； z=-8.44，P<0.001；表1；图2)。
4.不同显像对远处转移检出的比较。在20例患者中，11例有远处转移并经病理或影像学随访证实。Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT发现8例(8/8)腹膜转移、2例(2/2)肝转移(图2)、2例(2/2)骨转移、1例(1/1)直肠转移、1例(1/1)腹壁肌肉转移、1例(1/1)肝门部软组织转移(图2)；而18F-FDG PET/CT发现上述部位的远处转移分别有6例(6/8)、2例(2/2)、2例(2/2)、1例(1/1)、0例(0/1)、0例(0/1)。在8例腹膜转移患者中，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT的PCI 高于18F-FDG PET/CT［(12.0(3.0，29.8)和5.5(0.5，17.5)；z=-2.22，P=0.026］。另外，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT发现4例（4/4）患者PCI>20，而18F-FDG PET/CT仅发现1例(1/4)。以患者为单位进行分析，Al18F-NOTA-FAPI-04在腹膜转移灶中的SUVmax和TBR均高于18F-FDG(z=-2.52，P=0.012；z=-2.52，P=0.012；表1；图1)。在2例多发肝转移及2例多发骨转移患者中，均有1例Al18F-NOTA-FAPI-04相较于18F-FDG摄取更高且发现更多的转移灶，而另1例均为2次显像效果基本相当。
讨 论
核素标记的FAPI是一种非常有前途的肿瘤诊断显像剂，其靶向肿瘤基质的重要组成部分FAP，能够可视化肿瘤微环境中的间质。与18F-FDG相比，68Ga标记的FAPI在多种不同类型的恶性肿瘤中显示出更好的诊断效能及图像质量［6-7］。然而，68Ga 标记 FAPI 的应用也受到一定限制。首先，68Ga 的产量低，一次合成只能满足2~3例患者的使用，而Al18F-NOTA-FAPI-04 可以由回旋加速器自动化大规模生产。其次，与 18F 相比，68Ga的半衰期相对较短(67.7与109.8 min)，不利于长途运输。而与68Ga-FAPI及18F-FDG相比，18F-FAPI患者所受的辐射剂量更少［8］。有临床前研究显示，Al18F-NOTA-FAPI-04和 68Ga-FAPI-04在器官中的生物学分布及U87 荷瘤小鼠中的肿瘤摄取基本一致［9］。因此，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT在肿瘤方面的应用将更有潜力。
本研究分析了20例初诊胃癌患者的2次PET/CT图像，发现Al18F-NOTA-FAPI-04在检测胃癌原发灶、淋巴结转移及远处转移方面均较18F-FDG PET/CT具有潜在优势。Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT对胃癌原发灶的检出率有高于18F-FDG PET/CT的趋势(P=0.125)。Fu等［10］纳入61例初诊胃癌患者的研究显示，68Ga-FAPI-04及18F-FAPI-42 PET/CT 对胃癌原发灶的检出率高于 18F-FDG PET/CT。本研究发现，与18F-FDG相比，Al18F-NOTA-FAPI-04在胃癌原发灶中有更高的SUVmax与TBR，这与既往研究68Ga-FAPI 与18F-FDG评估胃癌的结果一致［10-11］。此外，部分患者Al18F-NOTA-FAPI-04比18F-FDG PET/CT显像发现的病灶范围更大，且最终病理证实为原发灶。因此，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT在评估胃癌原发灶方面，可以提供更精准的信息，有助于临床方案的确定。
精准评估淋巴结转移对于胃癌患者的管理至关重要。然而18F-FDG PET/CT在胃癌淋巴结分期方面的应用一直备受争议。本研究显示，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT在检测淋巴结转移方面优于18F-FDG PET/CT，这可能与转移性淋巴结在前者具有更高的显像剂摄取有关，与既往研究一致［3］。
腹膜转移在胃癌中常见，且腹膜转移的存在常提示患者预后不良［12］。然而，目前的影像学检查对腹膜转移检测的灵敏度均较低，这可能与腹膜的特殊解剖特征、腹膜病变体积较小及形态多样(斑块、大片、离散团块或小结节等)有关［13］。常用于肿瘤诊断及分期的18F-FDG PET/CT对腹膜癌的诊断作用也有限［14］。本研究显示，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT在检测腹膜转移方面明显优于18F-FDG PET/CT，SUVmax与TBR更高，可显示更大的病变范围，这与既往关于68Ga-FAPI 与18F-FDG的研究结果一致［2-3,15］。原因可能在于，当肿瘤侵袭腹膜组织时，可发生间质成纤维细胞改变［11］，这为18F-FAPI PET显像检测腹膜转移提供病理基础。此外，Al18F-NOTA-FAPI-04在肠道无生理性浓聚，可以得到腹盆部高TBR的图像［6-7］。另外有研究报道，PCI＞20提示患者预后不良，并需要更大力度的治疗［16］。本研究中，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT发现4例患者PCI＞20，而18F-FDG PET/CT仅发现1例患者PCI＞20，提示前者比后者能更好地检出腹膜转移并评估严重程度，这有助于治疗方案的选择及评估预后，且在评价治疗反应方面更有潜在优势。
本研究2例肝转移的显像提示，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT对肝转移的检出可能优于18F-FDG PET/CT，这可能与Al18F-NOTA-FAPI-04在胃肠道的低摄取及肝脏本底活度低有关，与既往研究一致［11］。另外，本研究2例骨转移的显像提示Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT对骨转移的检出可能优于18F-FDG PET/CT，这可能部分归因于骨转移灶对放射性核素标记的FAPI的高摄取［17］，也可能与骨转移灶中癌症相关成纤维细胞的存在有关［18］。但这均需要更大的样本量来验证。
本研究存在局限性。首先，作为单中心的前瞻性研究，样本量较小，结果可能存在偏差，需要更大样本量进一步研究。其次，本研究部分病灶是通过影像学随访诊断，而未经病理证实，所以本研究主要比较18F-FDG和Al18F-NOTA-FAPI-04在胃癌病灶中的阳性检出率，无法进行特异性及准确性的比较。
综上，本研究表明，Al18F-NOTA-FAPI-04 PET/CT在检测胃癌原发灶及腹膜转移方面明显优于18F-FDG PET/CT，这为胃癌的诊断及临床分期提供了新思路，但仍需更大规模的研究来验证。
