青委专刊 | 脑电图作为预测重症先天性心脏病新生儿深低温停循环期间脑氧代谢的工具

脑电图作为预测重症先天性心脏病新生儿深低温停循环期间脑氧代谢的工具

最近的研究表明，在先天性心脏病新生儿手术期间，脑氧使用量的增加可能是导致术后白质损伤的原因之一。本研究的目的是确定在深低温停循环时，脑电活动增加是否与脑氧饱和度的进一步降低相关。

对需要在生后第一周行手术干预的危重型先天性心脏病患儿进行研究。所有受试者在心脏手术过程中均进行连续的脑电图和光学探头（量化脑氧饱和度）监测，其中包括体外循环和深低温停循环期间。使用简单的线性回归来分析深低温停循环前的脑电图指标与深低温停循环期间脑氧饱和度变化之间的关系。

深低温停循环开始前5分钟内的脑电图，可能有助于预测深低温停循环期间脑氧饱和度的下降。脑电图可能是一个重要的，指导降温和停循环开始的工具，可以减少潜在的危重先天性心脏病新生儿新发白质损伤的发生率。

主要信息：DHCA前的定量EEG可预测CHD新生儿术中DHCA期间脑氧饱和度下降的程度。

新生儿先天性心脏病术后神经损伤发生率较高。最近的研究表明，停循环期间脑氧饱和度会下降，而脑氧饱和度下降事件与脑损伤相关。我们的研究表明，停循环前的EEG指标可以预测脑氧饱和度降低的程度，为减轻损伤提供了潜在的有用工具。

患有复杂先天性心脏病(CHD)而在新生儿期需要手术的婴儿， 其神经发育障碍的风险增加。虽然神经系统损伤的风险可能是多因素的，包括宫内大脑发育异常和基因突变，但围手术期似乎是一个急性易损期。

DHCA下行主动脉弓重建的新生儿，处于神经系统损伤和预后不佳的高风险中。术中矫治时，必须暂停主动脉弓的灌注，以保持术野无血。降温至深低温状态是为了降低因灌注不足，脑氧输送不足而发生的脑损伤风险。尽管使用了深低温，但新生儿接受心脏弓部手术出现神经发育障碍的情况仍很普遍， 这一群体的智商中位数为86（显著低于平均水平），30%需要特殊教育服务。            这一患者群体神经系统缺损部分原因可归咎于术后新发的白质损伤（WMI）， 该损伤与DHCA期间仍在进行的脑氧代谢（CMRO2）有关。进一步的研究发现，在开始停循环之前降温到标准18℃不足以诱发该患者群体的等电位脑电图(EEG)模式。这些数据表明， 临床用于在停循环前减少脑代谢的方法可能仍不足。需要改进神经系统监测方法，根据个性化的降温和灌注方法， 在DHCA开始前将脑需氧量降低到足够的水平。
        EEG实时测量大脑的电活动， 可以提供临床相关的脑需氧量的证据。从EEG信号中得出的几个电活动指标已被证明与CMRO2的其他指标相关。在
降温或麻醉剂量增加的情况下， 有三个特定指标被认为是脑代谢活动的标志：频谱边缘频率（Spectral-edge frequency，SEF95）、总功率（Total power，TP）和抑制比（Suppression ratio，SR）。虽然心脏手术中，基于术中EEG监测来调整灌注已被证明可以减少成人患者的神经功能缺损， 但尚未证明其使用可以减少新生儿和儿童人群中神经损伤的发生率。

这是一项前瞻性研究队列的回顾性分析， 该队列是在费城儿童医院接受体外循环（CPB）手术干预的复杂CHD足月新生儿。前瞻性研究的目的是评估脑WMI发生的危险因素。虽然前瞻性研究队列包括2008年至2018年期间入组的患者， 但本分析是针对2015年8月31日至2017年7月24日期间入组的患者进行的。研究程序于2011年8月8日获得费城儿童医院机构审查委员会
的批准(编号：11-008191)。在出生后和手术前一天，经父母同意进行术前和术后磁共振成像（MRI）、围手术期EEG和光学监测。参与者可以选择退出EEG监测，但可以参加更大的研究，调查大脑WMI发展的风险因素。患者还同时为其研究数据的发表提供书面知情同意。排除标准为出生体重小于2kg、 围产期窒息史(即5分钟APGAR<5或脐带血pH<7.0)、围产期癫痫发作、终末器官损伤证据、术前心脏骤停和明显的术前脑出血（如3级或4级脑室内出血)。
       在这项研究中， 所有受试者在手术期间都有皮下双侧中央-顶叶EEG导联（C3, C4, P3, P4）， 并在前额放置光学探头。术中连续采集FD-DOS和EEG数据。本队列中16名受试者的手术由3名外科医生进行，大多数由一名外科医生进行（12/16）。该队列中所有受试者的手术策略相同。肝素化后，肺动脉和右心房插管，开始CPB。所有研究对象维持吸入(七氟醚)和静脉麻醉(氯胺酮， 芬太尼)的组合。降温和低温时采用pH-stat血气管理；根据机构方案，在重新复温和常温时使用Alpha稳态。全身降温至鼻咽温度18℃，持续至少15 - 20分钟，然后开始停循环。
        所有受试者均于手术当天在全身麻醉下行术前MRI检查，并于术后1周左右在非麻醉下行术后MRI检查。脑室周围白质的WMI被确定为T1高信号，并常规使用之前验证过的象限评分系统进行评级。进一步的MRI方法学已经发表。FD-DOS脑组织氧饱和度（ScO2）数据已经发表，但本文描述了简要的方法。

   术前按国际10-20系统皮下放置4个电极，建立2个记录通道(C3-P3, C4-P4)整个手术过程（基线、降温、停循环和复温)中都连接着脑电图导线。EEG数据采集并存储在CNS-310 Moberg监护仪上，然后在MATLAB中进行翻译分析。术后， EEG数据经过一系列的后处理滤波器：0.5 Hz高通、30 Hz低通和60 Hz陷波滤波器。
        尽管使用了后处理滤波器， 但由于临床医生的移动、头部光学探头的靠近以及手术过程中放置在患者身上的许多电器设备，仍然存在相当大的电伪影渗透到EEG信号中。本研究中的所有EEG数据首先由一名研究助理，然后由一名儿科癫痫学家（S.M.）在CNS Envision软件（Moberg research，公司）上进行目测筛选， 以确保研究中分析的数据不包含电子伪影。小儿癫痫学家去除了非生理性的EEG波形的时间周期。例如，EEG数据包括一个超生理的高振幅（>100毫伏）或重复模式的EEG信号（相同的波形重复自己）在几秒钟将被丢弃。对每个患者分析一个通道。选择伪影最少的通道进行分析。
       EEG信号中普遍存在伪影。为了从每位患者收集一致的数据，数据在4个5分钟时间段进行评估：基线（降温开始前的任何5分钟时间段）、降温末期（降温最后阶段的5分钟）、停循环结束（DHCA最后5分钟内）和复（复温结束后的最初5分钟内）。对每名受试者进行至少1分钟的连续、无伪影的温后EEG数据分析。

我们使用3个定量EEG指标：SR、TP和SEF95分析EEG数据。SR定义为EEG在一定阈值下被抑制的时间比例。在本分析中，SR中需要引起重视的阈值设置为5 mV，因为新生儿EEG振幅低于该阈值被认为是“严重的爆发抑制模式 ”。TP是以纳瓦为单位的EEG信号的总能量，它是通过连续地将每个频率（delta, theta, alpha, beta）随时间的功率相加来测量的。SEF95是95%的功率谱被观测到的频率。计算每个受试者4个时期的平均SR、TP和SEF95，至少有1分钟的无伪影数据。利用MATLAB计算SR采用CNS Envision软件计算TP和SEF95。我们检测了降温结束时定量EEG参数(SR、TP、SEF95)与DHCA期间ΔScO2变化之间的相关性。我们还试图确定降温结束时定量EEG参数与MRI上反映的WMI体积变化（术后WMI与术前WMI）之间的相关性。我们假设，在DHCA期间，降温诱导的高频脑活动和总功率的EEG抑制与较低的CMRO2相关（反映在ScO2的最小降低上）。我们还假设，降温诱导的EEG抑制与术后MRI上WMI较低的负担相关。我们使用线性回归模型来检验这些假设。我们还研究了在同一时间段内， 基线、降温结束和复温后的每个EEG参数的大小与OEF之间的关系，假设大脑活动增加的测量结果与较高的OEF相关。例如，我们比较了每个受试者在基线时的SEF与同一时期受试者的OEF计算。这些数据以及其他两个时期的类似配对数据被绘制在单个散点图上（将定量EEG值与OEF进行比较）。为了验证我们的假设，我们使用混合效应线性回归模型，以患者身份作为分组变量，以最大限度地减少受试者内部变异性的存在。氧摄取分数结作为结果变量，SEF95、TP和SR分别是预测变量。仅选择基线、降温末期和复温后，因为DHCA期间的OEF计算没有意义，因为血流为零（条件不处于稳定状态）。对于线性回归和混合效应线性回归模型，使用t统计量对不同于零的斜率进行统计检验。汇总统计量使用中位数和四分位间距（IQRs）表示。

  在这项研究中， 我们获得了16例使用DHCA进行心脏手术的CPB患者的EEG数据。所有16名受试者在分析的4个时期中至少有1分钟可用的EEG数据。在这16名受试者中，有5名受试者由于数据质量差而无法使用FD-DOS数据， 这就产生了11名同时拥有FD-DOS和EEG数据的受试者。因此，单独描述定量EEG变化的数据代表16名受试者（图2），描述EEG与OEF或ScO2之间关联的数据代表11名受试者（图1和3）。DHCA前的中位降温时间为17.05分钟（IQR, 15.53-29.18）。DHCA持续时间中位数为38.78分钟（IQR,30.10-46.17），CPB总时间中位数（不包括DHCA持续时间）为39.58分钟（IQR, 37.22-52.10）。提取降温末期EEG活动时的中位温度为19.5℃（IQR, 18.58 ~ 20.4 ℃)；最低温度为17.35℃， 最高温度为22.08℃。在我们单位， 温度在18至22℃之间可启动DHCA， 降温末期根据EEG的活动评估，确定降温是否完成。患者人口学数据汇总于表1。

  SEF95在降温期间下降（表明EEG受到更大的抑制），并一直保持抑制状态直到复温末期 (图2，A)。复温后期的SEF95高于降温末期和停循环末期，但低于基线。SEF95的中位数在基线、降温末期、停循环末期和复温后分别为5.00 Hz （IQR, 3.11-5.86）、 1.114 Hz （IQR, 0.88-1.71）、 0.791 Hz （IQR, 0.67-1.40）和1.698 Hz （IQR, 1.41-2.38）。
        EEG TP与SEF95随时间变化的趋势相同（图2，B）。基线、降温末期、 停循环末期和升温后期， 每个时期的中位总功率值分别为0.09 nW（IQR, 0.049-0.361）、 0.01 nW （IQR, 0.004-0.108）、0.004 nW（IQR, 0.002-0.012）和0.022 nW （IQR, 0.011-0.052）。

降温后EEG SR显著增加（表明EEG抑制更多）， 然后在复温结束时保持高于基线水平（图2，C）。中位SR分别从基线、降温末期、停循环结束和复温后阶段，从 0.487 （IQR, 0.383-0.605）增 加 到 0.942 （IQR, 0.739-0.978）、 0.9729 （IQR, 0.877-0.989）和 0.866 （IQR, 0.787-0.937）。

ScO2在DHCA期间下降， 中位数（IQR，-31.35至51.71）。变化-38.52%。DHCA开始前的各EEG参数与DHCA期间的ΔScO2显著相关（图3）。

基线期、降温末期和复温后期的SEF95（图1,A）、TP（图1,B）和SR（图1,C）均与并发OEF数据相关（P< 0.05）（表2）。

术前术后进行MRI评估的9例患者， 术后MRI显示新发WMI的中位体积为19.38 mm3（IQR, 5.22-86.83）。3例患者术前出现WMI， 中位体积为22.71 mm3 （IQR, 10.9-31.85）。在降温末期时的定量EEG指标与术后新发WMI之间没有观察到显著或趋势相关性。

本研究表明，在新生儿心脏手术中使用EEG可以产生几个定量的EEG参数， 从而深入了解CMRO2。在整个手术阶段，SEF95、TP和SR与OEF相 关（图1）。我们已经证明，高水平的EEG抑制（低SEF95、低TP和高SR)与较低水平的脑氧摄取显著相关。此外，DHCA开始前的这些EEG参数可预测DHCA期间的脑氧去饱和量（图3），突出了EEG对患者特定降温目标的潜在应用性。由于这项研究是对新生儿EEG活动和脑氧合的回顾性分析， 而不是对照实验， 因此我们不能排除其他术后变量对持续脑氧饱和度降低的影响。
        脑电图引导下减少CMRO2与降低成人患者心脏术后不良神经系统预后发生率有关， 但在许多机构中，EEG神经监测并未作为新生儿心脏手术的标准监护手段。先前的一项研究发现，与未进行EEG监测的儿童相比，在先心病手术期间进行EEG监测的儿童患者在神经系统后遗症、住院时间和预估的总体医院支出方面的降低具有统计学意义。本文的结果（图3）提供了证据，证明DHCA开始前的EEG 参数（SEF95、TP和SR）可以预测DHCA期间CMRO2的持续程度。鉴于最近的研究表明，DHCA期间持续的脑代谢与术后WMI增加有关，我们的数据表明，定量EEG指标可以更深入地了解术中WMI的原因，并作为治疗干预（即CPB泵流量增加，FiO2增加，降温时间增加，麻醉剂量增加）的潜在生物标志物。

我们试图确定哪个EEG参数与脑耗氧量最相关。在成人患者中， SEF95和TP与术中麻醉剂量呈负相关，与鼻咽温度呈正相关，表明这些指标可用于推断脑功能活动。EEG SR或突发SR量化具有低电压的EEG信号的百分比。SR增加时，大脑表现出一个特征性的EEG模式称为爆发抑制。突发抑制发生在脑失活期间，如全身麻醉、深度低温或脑损伤。

先前的研究一致表明，在心脏手术期间，儿童EEG在降温期间变得更加抑制，而在CPB的复温期间则更为活跃。SEF95和TP在图2中都表现出这种模式，表明它们对相同的脑电活动变化敏感。基线后SR升高，但之后变化无显著差异。SR在其他时期缺乏变化，可能表明SR对功能性脑活动的敏感性低于SEF95和TP。此外，根据混合效应线性回归模型， 虽然所有3个定量EEG指标与FD-DOS衍生的OEF值具有统计学意义的显著相关性，但SR的统计显著性最低， P值为.049, 相比之下， SEF95和TP分别小于0.001和0.012（表2）。鉴于与TP和SR相比，SEF95明显能更好地预测OEF，这一指标应作为评估大脑活动的EEG指标， 做进一步研究。
        有几项研究表明，DHCA时间的延长是各种形式神经损伤的危险因素，如术后癫痫发作、新的WMI和神经发育迟缓。现如今DHCA的替代灌注策略占主导地位， 但DHCA仍被一小部分外科医生使用，有时可能大部分手术阶段不需要，但仍需要短暂的DHCA。

  DHCA期间降温末期EEG指标与ΔScO2之间相关性的一个潜在混淆变量是DHCA的持续时间。线性回归分析发现DHCA持续时间与DHCA期间ΔScO2变化呈负相。也就是说， DHCA时间较长的受试者在DHCA期间脑氧饱和度（ScO2）的下降幅度较大。
        EEG的一个主要缺陷是信号中存在伪影。在本研究中，手术室中的电气设备和手术场中的移动引起的伪影降低了可用数据的供应。为了收集数据， 过滤后的EEG信号必须由儿科癫痫学家（S.M.）手动筛选。鉴于需要人工筛选伪， 每个受试者只选择了4个离散的时间段进行筛选。虽然EEG是由训练有素的癫痫学家手动筛选，但在未来，自动化EEG算法可以识别和消除伪影，有望能使临床医生实时可视化定量EEG指标(即不需要事后分析)。
        本研究的另一个主要限制是样本量小。本研究样本量小的另一个后果是， 缺乏术后MRI中新发WMI与降温末期EEG指标的相关性研究。此外，大多数受试者的WMI体积仅小幅增加， 这使得很难进行线性回归分析。我们的结果激发了一项更大的研究来探讨术中EEG和术后WMI之间的关系。

EEG是术中神经系统监测的有效工具，可以深入了解降温对降低CMRO2的效果。这些发现， 结合我们之前的发现，DHCA期CMRO2的增加与WMI的增加有关，表明脑电图引导的降温（通过增加降温时间以确保脑电静默）可能有助于个体化和优化DHCA前的降温，以达到脑代谢最低点（图4）。这样做，数据提示有可能降低DHCA下行复杂先天性心脏手术的新生儿缺氧缺血性损伤的风险。病严重程度的关系[137]。了解这些变量之间的相互依赖关系是理解微血管功能障碍的关键，这种方法在检测危重患者微血管功能障碍方面具有很高的潜力。