青委专刊 | 识别与降低缺血性与非缺血性心肌病患者心脏术后心源性休克的风险

识别与降低缺血性与非缺血性心肌病患者心脏术后心源性休克的风险

确定缺血性与非缺血性心肌病患者心脏切开术后心源性休克的术前预测因素，以及评价术后心室功能的演变轨迹。

自2017年1月至2020年1月，238例患者在克利夫兰诊所接受常规心脏手术，患者的射血分数为<30%（206/238）或者在30%-34%之间但至少合并二尖瓣中重度反流（32/238），其中125例为缺血性心肌病患者，113例为非缺血性心肌病患者。术前患者的射血分数为25%+45%。主要结局指标是心脏切开术后心源性休克，需要临时左室辅助装置、体外膜肺氧合、或者血管活性-正性肌力评分>25的情况均被定义为心脏术后的心源性休克。随机森林（randomForestsSRC）用于确定其预测因子。

心脏术后心源性休克的发生率为27%（65/238）。肺动脉搏动指数<3.5以及肺毛细血管楔压>19mmHg，是缺血性心肌病发生术后心源性休克的最重要的预测因素。心脏指数<2.2L·min-1m-2和肺毛细血管楔压>21mmHg是非缺血性心肌病中最重要的预测因素。手术死亡率为1.7%。术后12个月，缺血组的射血分数增加至39%（置信区间35-40%），非缺血组增加到37%（置信区间35-38%）。

心脏术后心源性休克的预测因素在缺血性心肌病和非缺血性心肌病中是不同的。右心功能障碍（肺动脉搏动指数低）是缺血性心肌病的最重要的预测指标，而更严重的心脏失代偿是非缺血性心肌病最重要的预测指标。因此，术前右心导管检查有助于识别那些射血分数较低而在术后发生心源性休克风险更大的患者。

术前射血分数较低的患者以及可治愈性心脏病患者从手术中获益最大。但术后心源性休克（PCCS）使死亡的风险增高，致死率可高达50-75%。在术后早期监护中通常需要大剂量的正性肌力药和血管加压剂，尤其是经过体外循环的病人。然而，此类药物的大量应用导致病人外周组织缺血、缺氧、酸中毒、多器官衰竭并加重了心功能障碍。临时循环辅助装置（MCS）可以通过减轻左心室负荷并保证心输出量的正常化，有利于心肌灌注及恢复。然而，安置这些装置是需要花费时间和耗费资源的，而且这些装置或许在脱离体外循环转流时并不易获得。安置的延时会增加体外循环转流的时间或使患者处于心源性休克状态。这对患者预后的影响更是有害的。

预测PCCS最高风险患者，可提前或有计划性准备临时MCS，可能改善患者的预后。然而，在缺血性心肌病（ICM）和非缺血性心肌病（NICM）患者之间这些危险因素可能有所不同。因此，本研究的主要目的是确定在ICM和NICM中最容易发生PCCS的患者，以便将来的MCS方案可以包括这些危险因素。此外，评估临时MCS紧急应用后的结果也是本研究的另一个目的。

从2017年1月1日至2020年1月1日，238例患者在克利夫兰诊所接受常规心脏手术，患者的射血分数为<30%（206/238）或者在30%-34%之间但至少合并中重度二尖瓣关闭不全（3+）（32/238）。计划性植入永久左室辅助装置、心脏移植或进行先心病手术的患者被排除在外。238例患者中，ICM 125例，NICM 113例。

如果冠脉病变是患者主要病因，则将患者分配到ICM组。一般来说，当患者在病变区域出现严重的功能下降，则归为ICM。但也有合并冠心病的NICM患者，冠心病并不是心肌病的主要病因。在NICM组患者中，心功能下降的主要原因不能用冠状动脉疾病的严重程度和范围来解释。

被认为是PCCS高危患者接受了正式的临时MCS准备评估对于PCCS高危患者进行MCS正式短期植入或备用评估。术前患者由资深心衰小组评估左室辅助装置的植入或移植，并在手术室准备使用Impella（Abiomed）。接受这个过程的患者被确认为是MCS后备组。根据术者的意愿和对PCCS风险的评估，术中显露右侧腋动脉，并在体外循环开始前将10 mm编织的聚酯移植物端侧缝合。。一旦手术完成，患者因血流动力学不稳定或或者需要高剂量的正性肌力药缩血管药物维持循环稳定，不能脱离体外循环，则由外科医生酌情使用体外膜肺氧合（ECMO）或Impella进行临时MCS治疗。Impella5.0/5.5是单纯性左心衰竭患者首选的设备。

患者的人口学信息、手术细节和术后结果均由国家质量报告专业人员维护的机构登记处获得。。患者的术前血流动力学数据从右心导管植入报告和在重监护室中植入Swan Ganz导管（Edwards Lifesciences）最接近手术日期的测量记录中获得。通过医疗记录复查获得额外的患者数据，包括术前超声心动图和右心导管检查的结果。克利夫兰诊所的机构审查委员会（IRS）批准了研究方案和数据发布。考虑到对数据的回顾性审查，伦理委员会放弃了患者对发表研究数据的书面同意。（IRB No.177-270，2017年3月1日批准）。

在缺血性心脏病患者中，主要收集了3个区域（左前降支、回旋支和右冠状动脉）主要靶标冠状动脉的功能、活性和冠脉质量的数据。超声心动图用于评估心脏功能，评分基于该区域最差节段。评分范围从0到4：运动正常（0）；轻/中度运动减退（1）；中度至重度运动减退（2）；运动消失（3）和反向运动（4）（表 1）。通过心脏正电子发射断层扫描来或钆造影剂心脏磁共振成像来评估心肌细胞生存能力。计算每个心肌区域的瘢痕评分如下：0没有瘢痕，1为小瘢痕，2为大瘢痕（表 E1）。还计算了加权总瘢痕评分（Appendix E1）。冠状动脉造影评价冠状动脉的质量，并将0认为是最佳目标，1为次佳目标，2为目标差，3为无明显狭窄或旁路血管畅通（表 1）。有关缺血评估的其他信息详见Appendix E1。

主要的终点是PCCS的发生，其定义为满足以下条件之一：需要在手术过程中植入Impella，在术中或是术后应用ECMO，或需要继续使用术前置入的ECMO，以及血管活性正性肌力评分>25（Appendix E2）。血管活性正性肌力评分是通过公式计算而来，该公式将患者的升压药物和正性肌力药物需求相加，从而描述了患者心血管支持的总剂量。例如：一个100kg 的患者泵入10ug/min的肾上腺素，10ug/min去甲肾上腺素以及0.5ug/kg/min米力农，他的血管活性正性肌力评分就是25（Appendix E2）。主动脉球囊反搏（IABP）不包括在PCCS的定义中。

次要终点包括：确定ICM和NICM患者中最易发生PCCS的患者。评估他们术后的预后以及左心室EF的纵向随访。

所有统计分析均使用SAS统计软件和R软件3.3.2版进行。分类数据按频率和百分比进行汇总，并使用卡方检验进行比较。连续变量以均值+标准差进行汇总，如果资料有偏差，则以等效的第15、第50（中位数）和第85百分位数进行汇总。对于连续变量使用Wilcoxon秩和检验比较。参数估计伴随着不对称的68%置信区间，与+1标准误差相当。

对不平衡数据进行了随机森林分类（randomForestsSRC），以评估PCCS的可能性和患者特征之间的可能非线性和相互作用关系。在每次分裂过程中我们应用了5000棵树和8个随机变量。附录E3中列出的所有变量都包括在分析中，没有进行变量选择。缺失的数据使用“即时”随机森林插补使用。变量的重要性用于对这些变量的相对重要性进行排序，以及使用风险调整后部分依赖性图将它们与PCCS之间的关系可视化。

连续重复测量左室射血分数使用时间轴纵向分析法。非线性混合模型回归（SAS PROC NLMIXED）被用来分解多个时间阶段，形成时间分解模型，用以描述随时间推移的平均预计左心室EF值。两相变量时间阶段以此确立，一个是早期阶段，另一个为后期阶段，共同确立整个纵向曲线。

ICM组和NICM组的平均年龄分别为66±10岁和62±13岁（p=0.045）（表 2）。相较于NICM组，在ICM组中有心肌梗死病史的患者较多（64% vs 27%，p<0.0001），有外周动脉疾病史者也较多（20% vs 10%，p=0.027）。与ICM组相比，NICM组有更高的心脏手术史（29% vs 5.6%，p<0.0001）。两组间各种合并症相似，如充血性心力衰竭、肾透析和既往卒中。胸外科医师协会提供的病例的手术死亡率预测风险（ICM：n=97 [ 78% ]；NICM：n=45 [ 40% ] ），对于ICM组和NICM组，情况是相似的（中位数分别为4.0% vs 3.0%，p=0.29）（图 E1）。

总体平均EF值为24.6%，近似正态分布（偏度为-0.28）。ICM组的平均EF为24±4%，NICM组为25±4%（p=0.013）（表 2）。术前平均左心室舒张末内径为ICM组5.9±0.79cm，NICM组6.1±1.0cm（p=0.09）。术前左心室舒张末内径大于6.5cm的患者ICM组占20%（23/113），NICM组占32%（33/104）。

ICM组125例患者中，72人进行了单纯的冠状动脉旁路移植术（CABG），31人为CABG合并二尖瓣手术，5例为CABG合并三尖瓣手术，17例为CABG合并二尖瓣及三尖瓣手术（表 1）。在NICM组中，113人中有34%进行了CABG手术，而冠脉疾病并不是心肌病的主要原因。NICM组内主动脉瓣手术（69%）、二尖瓣手术（49%），三尖瓣手术（31%），主动脉手术（23%），房颤手术（16%）（表 3）。

ICM组和NICM组平均阻断时间分别为100±36min和100±48min（p=0.56）。总体外循环平均时间ICM组为126±45min，NICM组为132±63min（p=0.85）。NICM组有3例采用了停循环，平均时间为51±25min。

ICM组有有35例（28%）患者发生PCCS，NICM组有30例（27%）发生PCCS（表 4）。ICM组有3例患者术后进行了ECMO辅助，NICM组中，1例患者术中应用了ECMO，2例患者术后应用了ECMO。30例患者应用了Impella，其中ICM组18例，NICM组12例。术后血管活性正性肌力评分≥25的患者ICM组有8例，NICM组有18例。在这36例患者中，有7例患者符合多项标准，符合我们对PCCS的定义（图 1）。STS预测的死亡风险评分和PCCS的发展在ICM组和NICM组是相似的（ICM PCCS vs non-PCCS，p=0.34；NICM PCCS vs non-PCCS，p=0.21）（图 E2）。

30个Impella设备被使用，其中6个是Impella 5.5，21个是Impella 5.0，2个是Impella CP，1个是Impella LD。28例经右腋动脉植入，1例Impella 5.5是经左腋动脉植入，Impella LD是通过10mm血管旁路植入到主动脉。Impella持续支持中位时间为5.9天（第15位百分位数为3.0天，第85位百分位数为15.0天）。

术前ICM组70例患者和NICU组37例患者进行了临时MCS备用方案的评估。Impella设备在术前就已为MCS备用组准备完毕。ICM组中，70名MCS备用组成员中有22人（31%）发生了PCCS，而55名非备用组成员中有13人（24%）发生了PCCS（p=0.34）。NICM组中，37名备用组中有20人（54%）发生了PCCS，非备用组76人中有10人发生了PCCS（13%）（p<0.0001）。在备用组成员中，ICM组70人中18人以及NICM组37人中的12人接受了Impella辅助治疗。

在手术室内，尽管在应用了大剂量的正性肌力药物后，患者的心指数依然<2.0L · min-1m-2时，Impella则被启用。当心指数虽可维持，却需要相当大剂量的正性肌力药时，IABP将被应用，尤其是当患者有严重的冠脉疾病时。在ICM组和NICM组中，分别有14位和7位患者术前进行了IABP辅助，其中分别有9例和5例持续使用到术后。术中30人应用IABP，其中ICM组20人，NICM组10人（表 4）。30名术中植入IABP患者中，15人符合PCCS标准。15名不符合PCCS标准病放置IABP的患者中，11人为ICM组患者，4人为NICM组患者。

术后血管活性正性肌力评分的中位数（第15及第85百分位数）在ICM组中为10（4.7和25），在NICM组中为12（4.2和26）。ICU住院时间的中位数在ICM组中为4.2（2.0和11）天，在NICM组中为4.8（1.8和14）天。ICM组术后住院时间为11（6.9和21）天，NICM组为12（7和25）天。手术死亡率为1.7%（4/237），其中ICM组1例，NICM组3例（表 4）。4例死亡患者中有3例发生了PCCS。其他次要结局和MCS特征见表 4。

在ICM组中，预测PCCS的2个最重要的因素是较低的肺动脉搏动指数（PAPi），尤其是小于3.5时，以及超过19mmHg的较高的肺毛细血管楔压（PCWP）（图 2）。其余预测PCCS的最重要的因素包括中心静脉压增高（尤其是大于8mmHg），进行三尖瓣手术，左心室质量指数增高（特别是大于100时），以及肺动脉收缩压增高（尤其是大于45mmHg）（图 2）。瘢痕评分在变量重要性中排名第10位，是较弱的阴性PCCS预测因子。

在NICM组中，预测PCCS的2个最重要的因素是术前心脏指数较低（尤其小于2.3 L · min-1m-2时），以及PCWP增高（尤其当大于21mmHg时）（图 3）。其余预测PCCS的最重要的因素包括低钠（特别是小于135mmol/L时），左心室质量指数增加（尤其是大于150g/m2时），主动脉瓣峰值梯度减小（尤其是小于10mmHg时），以及胆红素增高（尤其是大于1mg/dL）。

在ICM组中，在1个月、6个月和1年时间点内测得的左室EF值分别为32%、36%和39%。NICM组分别为31%、34%和37%。对于ICM组和NICM组，左室EF在危险期早期（p=0.74）和危险期后期（p=0.77）并无显著差异（图 4）。在ICM组中，对于发生和未发生PCCS的患者术后左室EF均有相似的升高（危险期早期p=0.48，危险期后期p=0.10）（图 E3）。在NICM组，对于发生和未发生PCCS的患者，未发生PCCS者EF值在危险期后期显著增高（危险期早期p=0.14，危险期后期p=0.04）（图 E4）。

有3名患者植入了耐用左室辅助装置（LVAD），分别在首次手术后8.9个月、13个月和38个月。而在首次手术后，没有病人接受心脏移植。

在我们的队列中低EF的患者发生PCCS的几率很高。然而，通过早期以及有计划的MCS干预，可以降低手术的死亡率。在ICM亚组中，伴有PAPi降低的右心功能不全是PCCS的最主要预测因子，而在NICM亚组中，通过降低的心指数和增加的PCWP测量出的心力衰竭失代偿的程度是预测PCCS的最主要因素。

PAPi，作为显示右心功能的重要指标，在变量小于3.5的前提下，在ICM组中是预测PCCS的最重要因子。PAPi已在下壁心肌梗死、右室辅助装置植入后术后左室辅助装置安置、原发性肺动脉高压以及其他心力衰竭人群中被广泛研究。在充血性心力衰竭和肺动脉导管有效性（ESCAPE）实验的评估性研究中，作者报道了PAPi是6个月内死亡和住院的一个重要预测因子（PAPi的临界值为3.65）。另一项关注于原发性肺动脉高压患者的研究发现，PAPi（PAPi<3.7）处于最低四分位数的患者5年生存率显著降低。这些PAPi的临界值接近于我们应用PAPi预测PCCS风险增加时概率的快速变化，但远远大于LVAD人群中用于预测需要右心辅助装置的PAPi（1.5-2）。差异的一个原因是在LVAD手术中左侧压力的降低是即时性的，而对于接受常规手术的患者，左侧压力的降低需要很多天。与超声心动图反馈的右室功能相比，PAPi能更好地预测PCCS。由于右心室室壁较薄，右心室EF对前后负荷的敏感性远高于左心室。因此，在左室功能障碍和静脉性肺动脉高压时，在超声心动图上呈现右室收缩的表象并不能真实地反应右心室的功能。

在NICM组中，心脏指数和PCWP最能预测PCCS；在我们的实践中，心肌病患者术前常规植入右心导管。对于有临床证据表明的失代偿性心力衰竭的病人，我们倾向于推迟手术，转而采用Swan指导利尿剂和减轻后负荷的药物治疗，以使患者更利于手术。对于不能耐受利尿剂和减轻后负荷药物但仍有失代偿性心力衰竭的患者，术前应用IABP、Impella以及较少的ECMO可能是有效的。对于应用利尿剂后仍不能达到足够的液体清除效果的患者，术中可能需要临时性MCS。

目标是能够识别术前拥有PCCS风险最大的患者以及利用这些标准筛选未来纳入MCS方案中的患者。我们还没有MCS备用标准的正式纳入标准，而如果一个患者在其各自的组中具有前2个预测因素（例如NICM组患者有高PCWP和低心脏指数），他们则被高度视为MCS备用组。

关于IABP的使用，如果病人在应用低剂量的正性肌力药维持很好的情况下，我们通常不会预防性地使用IABP。不符合PCCS标准但是应用IABP的患者可能处于满足PCCS标准的边缘或是冠状动脉情况较差。

心脏术后EF的纵向评估显示心脏功能循序渐进的改善。这表明此类病人通过手术可以获得实质性益处。本研究中大多数患者有相当程度的心肌存活率。82例存活率研究中的66例瘢痕评分≤3。因此这被用来预计EF值在术后可视化的改善。尽管有些患者的瘢痕评分较高，但这并不表明其是PCCS的重要预测因子。我们的结果显示，在这组因素中，存活率对PCCS的影响，其重要性较小。另一个STICH（外科治疗心力衰竭）的一个子项实验研究也得出了相类似的关于心肌存活率的作用结论。

本研究的客观属性是有限制的。本研究中的患者采用了设备辅助，例如Impella 备用策略。而此项技术并非所有进行心脏手术的医院都具备。此外，我们使用了PCCS的新定义，这限制了使用不同定义的其他研究与之相比较（Appendix E4）。IABP的单独应用并不作为PCCS的入选标准。此项研究也因其短到中期的随访而受到限制。

对于EF值较低的患者，通过测量ICM患者的PAPi，以此反映的患者术前右心功能状态似乎最能预测PCCS。而对于NICM患者，高PCWP和低心脏指数是PCCS的最佳预测因素。这表明术前心脏失代偿的程度最为重要。对于EF较低的患者应进行术前右心导管植入，以识别存在PCCS高风险的病人并计划早期使用临时MCS。