术中贫血对冠状动脉搭桥术死亡率的影响之性别差异
翻译：熊际月 四川大学华西医院
审校：杨峰 首都医科大学附属北京安贞医院
摘要
研究背景
接受冠状动脉搭桥术 （CABG） 的女性手术死亡率高于男性。
研究目的
本研究的目的是评估术中贫血(术中红细胞压积)、冠状动脉搭桥术死亡率和性别之间的关系。
研究方法
本研究为队列研究。研究对象为2011-2022年美国胸外科学会成人心脏外科数据库中的1,434,225例仅行CABG患者(其中女性：344,357)。主要结局指标为手术死亡率。女性与冠脉搭桥术结局的关系使用校正性析因分析。因果分析得出女性对手术死亡风险的影响，以及术中贫血在此中的作用。
研究结果
女性术中最低血细胞比容（HCT）中位数（22.0% [Q1-Q3：20.0%-25.0%] vs 27.0% [Q1-Q3：24.0%-30.0%]，标化平均差 97.0%）低于男性。手术死亡率女性高于男性（2.8% vs 1.7%;P< 0.001;校正OR：1.36; 95% CI：1.30-1.41）。女性手术死亡率的AR为1.21(95% CI：1.17-1.24)。使用术中最低HCT校正后，AR减少了43%(1.12；95% CI：1.09-1.16)。术中贫血使女性死亡风险增加38.5%(95% CI：32.3%-44.7%)。样条回归分析显示，当HCT <22%时，手术死亡率与术中最低HCT之间存在较强相关性。
研究结论
女性患者CABG手术死亡率增加，在很大程度上是由术中贫血间接导致。避免术中最低HCT<22.0% 可减少性别差异对CABG死亡率的影响。
研究方法
研究设计与纳入标准
纳入 2011 年 7 月至 2022 年 12 月期间在美国接受单纯CABG 的所有患者。如患者在术前接受了复苏、急诊手术、或接受了再次CABG手术，则被排除。
结局指标
主要结局为手术死亡率，定义为术后 30 天内的全因死亡。
研究结果
术前数据
2011年7月至 2022 年12月期间，1,434,225 例患者（女性：344,357 例 [24.0%]）接受了单纯 CABG。与男性比较，女性术前HCT中位数较低（36.9% [Q1-Q3：33.3%-40.0%] vs 41.0% [Q1-Q3：37.4%-44.0%]，SMD 74.3%），红细胞体积较小（1,093.4 [Q1-Q3：927.9-1,288.8] vs 1,420 [Q1-Q3：1,204.8-1,665.2]，SMD 102.0%），术中最低HCT较低（22.0% [Q1-Q3：20.0%-25.0%]，SMD 97.0%）。女性体表面积（BSA）也低于男性（1.81米）2[Q1-Q3：1.68-1.96米2] vs 1.97 米2[Q1-Q3：1.93-2.21 米2]，SMD 119.0%）。
不同性别患者术前和术中特征总结见表 1 和图 1。
表 1.不同性别患者基线特征
Table 1. Baseline Patient Characteristics by Group
图 1.男性、女性的主要分布特征
（A）体表面积，（B）术前HCT，（C）估计术前红细胞体积，（D）术中最低HCT。
术中HCT数据
在危及生命的贫血（术中最低HCT值低于19.5%）患者中，女性占58.8%；在术中HCT最低值低于22.0%的患者中，女性占51.8%。
随着术中最低HCT的增加，女性所占比例下降。术中最低HCT在19.5%-<24.0%患者中，女性占41.2%；在术中HCT为24.0%-<33.0%中，女性占14.7%；在术中HCT最低≥33.0%中，女性仅占5.8%（见补充表4和图2）。
图2. 不同性别患者术前红细胞容积与最低HCT
即便术前女性与男性具有相同HCT，术中严重贫血女性发生率更高。
手术死亡率
女性手术死亡率高于男性（2.8% vs 1.7%;P < 0.001）。使用术前特征校正后，女性手术死亡风险 为 1.21（95% CI：1.17-1.24）（表 2）。当将术中最低HCT纳入校正模型后，女性手术死亡风险 降低了 43%（AR=1.12;95% CI：1.09-1.16）（表 2）。
表 2.女性的性别风险
当HCT值低于22.0%时，手术死亡率与术中最低HCT之间的相关性更强（P < 0.001）（图3）。
图3.女性手术死亡率与术中贫血的关系
使用样条回归分析可见，当术中HCT值低于 22.0% 时，术中女性贫血与手术死亡率之间的关系最强。
中介分析：
在中介分析中，女性是死亡率的独立相关因素（OR：1.36;95% CI：1.30-1.41），术中贫血间接导致与女性相关的死亡风险增加的了38.5% （95% CI：32.3%-44.7%）（表 3）。AR 和中介分析结果总结在中心插图中。
中心插图。手术死亡率、术中贫血与女性的关系
归因风险分析（右）和中介分析（左）显示，调整术中贫血后，女性对手术死亡的归因风险降低了 43%，术中贫血使女性相关死亡风险增加 38.5%。CABG = 冠状动脉旁路移植术。
敏感性分析
与主要分析一致，仅使用术前患者特征校正的女性手术死亡率风险OR为1.30（95%CI：1.25-1.35），校正因素加入术中最低HCT后，OR降低了36.7%（OR=1.19;95% CI：1.14-1.23）。
当使用术中输血校正后，AR的降低与主要分析一致（仅使用术前值校正AR：1.13;95% CI：1.09-1.18;加入术中最低HCT校正的 AR：1.08;95% CI：1.04-1.13，降低了38.5%）。
当使用术中最低HCT校正时，非体外循环组的 AR 降低幅度小于体外循环组（20.0% vs 45.0%）（表 2）。
讨论
在对 来自于STS-ACSD 的 1,434,225 名患者（344,357 名女性）的分析中，我们发现，与男性相比，女性在 CABG 后手术死亡的风险更高，并且女性与死亡率的相关性很大程度上由术中贫血介导（中心插图）。在术中最低HCT低于 22.0% 时，女性手术死亡率与贫血之间的相关性最强。这些结果在所有敏感性分析中都是可靠的。
这是第一项在全国范围内研究 CABG 手术死亡率与术中贫血的性别差异。贫血会导致氧气输送不足、细胞氧供应减少、酸中毒增加和钙平衡异常，所有这些都可能导致细胞死亡途径的激活和组织损伤。尽管细胞对缺氧有反应性代偿机制，例如一氧化氮合酶的释放及其随后的抗氧化和血管舒张作用，但长期细胞缺血可能会使这些机制无法发挥保护作用。心脏手术中贫血多与体外循环预充引起的血液稀释有关，其所相关的手术死亡和并发症（包括神经、心脏、肾脏和肺部的不良结局）可能与终末器官缺血和损伤有关。以前研究表明，在体重较小的 CABG 患者中，女性比例更高，术中贫血更严重，手术死亡率更高。术前HCT与术中最低HCT密切相关。即使考虑到性别之间的体型差异，与男性相比，女性术前HCT较低，并与缺血性心脏病的主要不良心脏事件升高有关。由于基础HCT较低和体重较小，女性比男性更容易发生严重术中贫血。我们的研究结果首次表明，严重术中贫血的性别差异在很大程度上解释了女性 CABG 手术死亡率的增加。避免术中严重贫血，避免HCT低于 22.0%，这可能有助于缩小CABG术后男性和女性的结局差距。
这项研究并未表明off-pump CABG 对女性有明显益处。使用术中最低HCT校正后，女性 AR 的降低值小于on-pump CABG队列的降低值（表 2）。但无论在使用最低HCT校正前还是校正后，女性的绝对 AR在off-pump CABG队列均高于on-pump CABG队列（表 2)。这可能因为治疗分配偏倚和无法测量的混杂因素，如血液恶病质或极度虚弱，这些因素使患者无法接受体外循环手术，但未收集在我们的数据库中。尽管以前观察性研究发现，在女性中，off-pump CABG比 on-pump CABG结局更好，但随机试验没有印证该结果。例如CORONARY（CABG Off or On Pump Revascularization）试验中，在平均4.8 年的随访中，on-pump组和off-pump组的复合结局发生率（包括死亡、卒中、心肌梗死、二次搭桥、肾功能衰竭）无显著差异（HR：0.98;95% CI：0.87-1.10;P = 0.72）。在亚组分析中，女性并不影响该结果（交互作用P值= 0.43）。尽可能降低体外循环导致的严重贫血，而不是避免使用体外循环，可能更有效的解决性别对 CABG 结局的差异。
在性别引起的CABG 死亡率差异中，本文确定了一个潜在的、可改变、可干预的中介因素。尽管术中严重贫血不是 CABG 结局性别差异的唯一原因，但对于旨在改善女性 CABG 死亡率的干预措施来说，这是一个相对容易控制的指标。多年来，CABG死亡率性别差异的驱动因素从解剖学因素（女性冠状动脉更细、更容易痉挛）到临床因素（接受CABG的女性年龄、基线风险更高），这些因素无法改变（前者）或很难改变（后者）。预防或减轻术中严重贫血的干预措施相对容易实施。例如，体外循环用更短的管道节约预充量、使用自体逆预充技术、血液分离技术，这些干预措施相对简单且成本低廉，可使用前瞻性对照研究验证。增加女性术前HCT和减轻术前贫血的策略，如补铁、调整月经周期、分娩后、治疗功能失调性子宫出血和缺铁性贫血等病因，均可以尝试。使用输血纠正术中贫血须权衡输血对死亡率的不良影响。研究上述方法可能最大限度地减少术中贫血并因此最大限度地减少输血需求，对女性患者可能更有益。
研究局限性
基于本研究为观察性研究，它不能确定术中贫血与女性手术死亡率之间的因果关系，而只能确定其关联性，并且存在偏倚和隐藏的混杂因素。特别需要提出的是，本研究可能存在选择偏倚，这些偏倚因素可能影响到哪些、多少女性实施冠状动脉搭桥术。此外，STS-ACSD 中未获得一些重要变量（如目标血管、血管质量、患者虚弱度、患者社会经济状况），因此无法用于风险校正。
结论
在这项基于 STS-ACSD 数据库的 >100 万患者队列研究中，女性与增加的 CABG 手术死亡率的关联，在很大程度上是由术中贫血间接导致。当术中最低HCT低于 22.0% 时，女性手术死亡风险增加。改善术中贫血是降低CABG 术后女性手术死亡率和缩小性别差距的可行方向。目前迫切需要随机试验来验证，最大限度地减少术中贫血的方法是否能够改善女性患者 CABG 结局。
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