青委专刊 | LVAD患者的抗凝治疗及出血并发症

LVAD患者的抗凝治疗及出血并发症

随着左心室辅助装置（left ventricular assist devices，LVAD）的引入，晚期心力衰竭患者治疗方案发生了巨大变化。LVAD既可以进行移植前的过渡治疗，也可作为不符合心脏移植条件患者的替代治疗手段。尽管在患者生存、功能状态和生活质量方面具备显著优势，但是LVAD患者仍面临着巨大挑战，特别是如何调控患者血栓风险与出血并发症之间的平衡。

本文描述LVAD患者止血变化的病理生理学机制，并总结当前指导临床进行抗凝治疗和出血并发症治疗的相关证据。

LVAD患者需要终身接受抗凝治疗来降低泵血栓形成形成风险。然而，在接受抗凝治疗后，面临着由LVAD植入所引发的获得性凝血病威胁（如获得性von Willebrand综合征），会显著提高患者的出血隐患。因此，为确保LVAD患者得到最有效的治疗，同时降低血栓和出血并发症的风险，需要通过随机对照试验明确最佳抗血栓治疗方案，并寻求两种潜在风险间的平衡点。此外，还需在LVAD患者群体中，针对获得性Von Willebrand综合征及其相关病症进行治疗策略评估。

关键词：左心室辅助装置；抗凝治疗；抗血小板治疗；出血并发症

据估计，全世界心力衰竭患者超过2300万，且1年死亡率高达20%，心力衰竭高发病率及死亡率给社会带来了沉重负担。即使经过药物有效治疗，晚期患者的1年生存率仅为50%左右。尽管心脏移植手术能够显著提升患者的存活率（中位生存期为10.7年），但由于供体资源稀缺以及广泛存在移植禁忌症，仅有少数患者能够接受心脏移植手术。在过去几十年里，LVADs已经成为一种有效的治疗策略，为晚期心力衰竭患者提供移植前治疗。2016年，近40%的心脏移植患者接受过LVAD治疗。这些成功经验促使LVAD也成为不符合心脏移植条件患者的替代治疗手段。2001年，REMATCH研究首次将不符合移植条件的终末期心力衰竭患者随机分为两组，对比LVAD植入治疗和常规药物治疗效果，研究结果显示，接受LVAD治疗的患者存活率及生活质量均有显著改善。迄今为止，相关观察结果已推动美国每年植入LVAD超过2500台，约有50%的患者选择植入LVAD作为心脏移植替代疗法，26%作为移植前的过渡治疗，其余的24%针对LVAD适应证包括过渡到恢复或过渡到移植候选等。

LVAD通过从左心室心尖排出血液，再利用流出管将血液泵入升主动脉进而辅助心脏功能。该设备通过皮下隧道式驱动导管将外部控制器及电源连接到LVAD，较新的LVAD设备则采用了高效连续流动旋转泵技术。与以前使用的脉冲式装置相比，新的LVAD设备具有以下几个优点，包括改善血流动力学、改善终末器官功能、提高生活质量、缩小设备尺寸以及延长设备寿命。目前，轴流式HeartmateⅡ设备（Abbott Laboratories，伊利诺斯州，美国）和离心流式HeartWare LVAD设备（Medtronic，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国）占全球植入类设备大多数。最近，第三代连续流式HeartMate Ⅲ（ThoratecCorp，普莱森顿，美国）问世期望进一步改善LVAD患者预后效果。

针对晚期心力衰竭患者，尽管LVAD治疗在生存、功能状态和生活质量方面具备显著优势，但是LVAD患者管理面临巨大挑战，伴随着居高不下的不良事件发生率。在LVAD植入后的第一个月内，31%~44%的LVAD患者面临至少1次再住院。在植入6个月后，该比例增至60%。LVAD治疗过程中的并发症可大致分为两类，第一类，持续存在的皮下驱动线导致LVAD患者面临高度感染风险，且这些感染可能难以根除。第二类，LVAD患者始终面临泵血栓形成的风险，针对性采取的抗凝治疗又使患者面临高出血风险，其中大出血是LVAD患者最常见的住院原因。

本综述将重点探讨LVAD患者血栓形成与出血间难以平衡的病理生理基础，并总结现有证据，为抗凝治疗和出血并发症的临床决策提供指导。

在体循环中引入LVAD会显著改变止血功能，尤其是改变Von Willebrand因子（VWF）和血小板的功能（图1）。

图1.平衡出血和血栓栓塞并发症之间的风险

VWF是由血管损伤部位内皮细胞释放到循环中的一种大型多聚糖蛋白。在血液循环中，VWF与损伤血管壁的内皮下基质结合，并介导血小板在损伤部位粘附和聚集，形成初始血小板栓块并止血。作为Ⅷ因子（F）的结合蛋白和稳定剂，VWF在高剪切应力条件下（例如LVAD连续流泵）促使血小板聚集。流体剪切应力超过一定水平会引起VWF分子结构变化，进而引发ADAMTS-13对高分子量多聚体的蛋白裂解，这些高分子量多聚体在高剪切应力条件下可有效介导血小板功能，这与重度主动脉瓣狭窄患者发生获得性Von Willebrand综合征的进程类似，血流中异常增加的剪切应力是LVAD患者发生获得性von Willebrand综合征最合理机制。这种情况存在于大部分LVAD患者中，这可能至少部分解释了患者的出血倾向。LVAD植入后不久可观察到VWF缺陷，当LVAD取出后该缺陷迅速恢复正常，进一步支持VWF是由LVAD引起的假设。此外，据研究表明VWF可调节血管生成，其功能障碍与血管增生症的发生密切相关，尤其在老年患者群体中。上述两种情况综合导致LVAD患者胃肠道易出血。然而，获得性VWD与出血并发症间的因果关系尚未明确。

血小板在原发性止血中发挥着重要作用。血管损伤后，血小板会迅速粘附到细胞外基质上。在低剪切速率下，血小板粘附主要涉及到与胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白的结合。然而，当剪切速率较高时，血小板表面受体糖蛋白Iba（GPIba）与VWF（存在于细胞外基质或固定在暴露的胶原蛋白上）之间的相互作用可减缓快速流动的血小板，进而产生重要作用。剪切应力的增加将导致GPIba受体脱落，这与使用持续流式LVAD装置的患者出血相关。此外，在一项针对12名LVAD患者及匹配对照组的观察性研究中发现，在高剪切率条件下血小板功能明显受损。瑞斯托霉素诱导的聚集功能受损，仅部分归因于低VWF活性。另一项研究显示，出血并发症LVAD患者血小板凋亡率增加。

LVAD泵血栓是LVAD植入术后导致高发病率及死亡率的主要并发症。泵血栓形成指在LVAD系统的任何或所有组件内形成的血栓，这些组件包括钛合金流入管、泵转子和流出管[34]。血栓既可能来自泵体本身，也可能从左心房或心室，或从右侧心室通过室间隔缺损进入泵体。泵血栓会导致泵衰竭，引发急性心力衰竭，并与栓塞并发症如缺血性中风相关。在上文提到的REMATCH试验中，16%的LVAD患者被诊断为中风，年发病率为0.19，大部分事件发生在术后治疗期间。

尽管在最初的LVAD研究中，泵血栓的报道相对较少，但在三家机构对837名植入HeartMateⅡ设备的患者进行观察，发现这些患者在2011年前后，植入后3个月内泵血栓的发生率从2.2%急剧上升到8.4%。相较HeartWare HVAD设备而言，装置植入1年后泵血栓的总发生率为8%。虽然泵血栓发生率上升原因尚不清楚，且极有可能是由多种因素共同导致，但有假设提出预防出血并发症的抗凝治疗方案不足可能是关键因素之一。

为降低泵血栓形成及其随后血栓栓塞并发症的风险，Heartmate Ⅲ采用全磁悬浮设计替换机械轴承，以便最大程度降低剪切力效应提高生物相容性。在Momentum 3试验中，1028名晚期心力衰竭患者被随机植入Heartmate Ⅲ或Heartmate Ⅱ完成治疗。经过2年随访研究，数据显示植入Heartmate Ⅲ设备的患者中仅有1.4%疑似或确诊泵血栓形成，而使用HeartmateⅡ设备的患者这一比例高达13.9%，与此同时两组中风发生率分别为9.9%和19.9%。

泵血栓形成漏诊后果严重，因此迅速识别泵血栓形成至关重要。临床表现通常为LVAD泵功率增加、血流异常及其引发的溶血症状，或心力衰竭症状。同时乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的升高也被证明是泵血栓形成形成的早期生物标记物，当LDH超过上限的3倍和/或游离血浆血红蛋白水平超过40 mg/dL时，提示泵血栓形成形成。超声心动图也可间接提示血栓形成，如主动脉瓣开口增大、二尖瓣严重返流和/或右室收缩压升高。此外，胸部CT流出管增强缺损也提示泵血栓形成形成。

斜坡试验可有效检测潜在的LVAD梗阻风险，该试验是利用超声心动图，随着LVAD每分钟旋转次数的增加，进而评估左心室舒张末期直径变化。一项前瞻性研究中，对17名植入HeartmateⅡ设备且疑似存在泵血栓形成的患者进行斜坡试验，发现左心室舒张末期直径未随着LVAD速度增加而减少，且患者LDH水平升高。该研究证实斜坡试验检测潜在泵血栓形成具有较高的特异性。

最后，右心导管检查可反映右心系统压力升高，提示泵血栓形成形成，左心导管检查可用于识别或排除从泵内至流出管的造影剂流动。

无论在术后早期阶段还是长期随访期间，LVAD泵血栓形成和血栓栓塞并发症发生率较高，因此抗凝治疗显得尤为重要。

在术后早期阶段，国际心肺移植学会（the International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）指南建议在LVAD植入后48小时内静脉注射肝素（unfractionated heparin，UFH），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）目标为40至60秒，术后第三天继续增加UFH剂量使APTT为60至80秒。开始维生素k拮抗剂治疗后继续滴注UFH，直到国际标准化比值（international normalized ratio，INR）水平达到目标范围。上述建议适用于HeartMateⅡ设备以及其他离心装置。然而，尽管指南提供了明确建议，但在临床实践中仍存在差异。例如，一项回顾性队列研究中，针对植入HeartMateⅡ装置用于移植前过渡治疗的418名患者，其中122名（29%）患者华法林治疗前未使用UFH过渡，结果显示术后第三天发生血栓栓塞并发症的风险与接受UFH治疗组相似，且术后第一个月的出血并发症明显减少。鉴于上述结果来源于观察性研究，且维生素K拮抗剂通过降低蛋白C和S水平进而发挥早期促凝作用，因此上述研究提出的治疗策略不推荐临床应用。就现实意义而言，回顾发现泵血栓形成发生率的增加促使了PREVENT试验的启动。该试验是专门评估降低血栓风险策略的前瞻性多中心研究，这些策略中就包含严格遵守抗凝方案。在该研究中，95%的患者接受了UFH过渡治疗，在此基础上联合植入技术及泵速参数的建议，患者术后3个月的泵血栓形成发生率仅为2.9%。

一项纳入78名LVAD患者的小型观察性研究评估了低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）作为华法林前过渡治疗药物的可行性。该研究成功通过测定抗Xa水平，有效反映药物在患者体内快速且稳定的生物活性，此外研究中不良事件的发生率较低。尽管如此，UFH依然是术后初期抗凝首选，其优点是鱼精蛋白可快速逆转，更适合肾功能衰竭患者。

值得注意的是，相关研究报道LVAD患者UFH治疗期间，发现APTT和抗Xa水平间存在极大差异。当INR＞1.8或发生弥漫性血管内凝血，两者差异尤为显著。鉴于上述发现，目前正在进行一项随机对照试验（NCT03143569），旨在评估抗Xa相较APTT是否更能准确反映LVAD植入术后患者肝素抗凝效果。

UFH或LMWH使用期间，医生应警惕肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的发生。HIT通常发生在肝素治疗开始后的5至10天。一项纳入358名LVAD患者的单中心队列研究报道HIT的发生率为4%。HIT是一种免疫介导的严重不良反应，其显著特征是抗体诱导血小板活化，这一过程会触发异常的凝血酶生成，进而导致低血小板计数和高凝状态的同时出现。一旦确诊或高度怀疑HIT，应立即实施替代治疗方案，例如使用阿加曲班、达那肝素或其他非肝素抗凝药物。

在LVAD患者的长期治疗过程中，VKA是防止泵血栓形成的主要抗凝治疗药物。现行指南建议使用连续血流装置的患者，INR目标值控制在2.0~3.0之间。然而，对于LVAD患者而言，维持其INR在适宜范围内确实是一项极具挑战性的任务。例如，研究表明长期接受华法林治疗的患者中，半数以上在植入LVAD后需要调整华法林剂量。此外，相较接受VKA治疗的普通人群，LVAD患者维持有效药物浓度时长相对缩短。究其潜在因素，右心衰竭（20%~50%LVAD患者）因肝脏充血增加患者对香豆素类药物的敏感性，从而增加患者出血风险。

毫无疑问，血栓发生率与INR水平呈负相关，其中当INR＜1.5时血栓发生率最高。此外，对照无泵血栓形成患者，在血栓发生前2个月，泵血栓形成LVAD患者维持目标INR时长显著缩短。因此，对于INR低于治疗目标范围的LVAD患者，可使用肝素进行过渡治疗。这与UFH的传统使用策略相契合。多年来，LMWH因其适合门诊管理特点而备受关注。尽管如此，肝素过渡治疗策略可能与维持目标INR水平产生矛盾进而引发出血并发症。面对上述问题，最有效的策略是允许亚治疗性INR临界值在一定程度上降低，从而减少过渡治疗的需求。该观点已被一项小型观察性研究证实，结果显示过渡治疗仅作用于LVAD患者INR低于1.8时，且依诺肝素（0.5mg/kg，2次/天）或方达帕林（2.5mg，1次/天）使用剂量减少。该研究通过血栓弹力图（n-TEG）测量UFH、依诺肝素或方达帕林抗凝作用发现临床效果相当。

即时INR检测具备便捷且高依从性等优势，可能有助于抗凝治疗。然而，目前仍缺乏即时INR检测用于LVAD患者的经验。最近，一项多中心研究基于279名LVAD患者评估了即时INR检测的可行性。结果显示，即时INR值与血浆INR值之间无统计学差异，特别是在两次检测时间间隔少于4小时的情况下。需要特别说明的是，上述分析均基于回顾性研究，且未评估即时INR检测对LVAD患者预后的影响。

目前，针对普通人群静脉血栓栓塞症和非瓣膜性心房颤动的治疗，VKA已被直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACS）取代。这些新型抗凝剂可直接特异性抑制凝血酶（达比加群）或Xa因子（阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班）作用。与VKA相比，DOACS具备多种优势，包括可预测的药理学特征、较宽的治疗窗以及较少的药物与食物相互作用。此外，随机对照试验证实DOACS可降低出血并发症的发生率，包括显著减少颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）。这些优势对于LVAD患者治疗而言极具吸引力。此外，DOAC起效快、凝血出血相抵消等优势可避免患者接受过渡治疗。然而，DOAC在LVAD患者中应用经验有限。迄今为止，仅一项随机对照试验针对HeartWare HVAD患者比较DOAC与VKA临床使用效果。患者植入LVAD后1个月后，被随机分配到达比加群组和华法林组。该研究共纳入16名患者，由于干预组中血栓栓塞并发症高达50%导致试验提前终止。同样的情况也发生在机械心脏瓣膜患者临床研究中。针对上述观察结果推测原因为房颤患者与LVAD或机械瓣膜患者存在不同的凝血激活途径。前一组患者中，左心耳内的血流停滞和内皮功能障碍，即低流量及低剪切应力区域，是推动血栓形成的主要因素，推测抑制凝血级联反应中的关键因素可有效控制出血或血栓的形成。在机械心脏瓣膜或LVAD患者中，凝血主要是由于血液接触装置表面激活接触通路所引发。基于上述情况，VKA一方面抑制凝血酶，另一方面抑制组织因子途径（通过抑制因子Ⅶ合成）、接触通路（通过抑制因子Ⅸ合成）以及Ⅹ因子，从而更有效地发挥作用。

尽管有报道称一名LVAD患者使用抗Xa抑制剂阿哌沙班取得了积极的效果，但目前并不建议在LVAD患者中使用DOAC，VKA仍作为首选抗凝药物。

指南建议自LVAD植入后24至72小时开始使用阿司匹林（剂量为每天81~325mg）。另外，除VKA之外是否还需要抗血小板治疗仍是一个持续热议的话题。一项针对24项观察性研究的系统综述显示，不同中心及设备的抗血小板治疗方案差异较大。造成差异的主要原因可能是医生们担心获得性Von Willebrand综合征患者以及血小板功能异常患者，因抗血小板治疗与VKA联用发生出血事件。因此，一些研究避免使用抗血小板治疗，而另一些研究则采用阿司匹林与双嘧达莫或氯吡格雷联合的双重抗血小板治疗。在接受阿司匹林和双嘧达莫治疗的装置植入患者中，血栓栓塞事件的发生率显著低于仅接受阿司匹林治疗的患者（10% vs 19%，RR 0.50；95%Cl 0.36-0.68），且缺血性中风的发生率分别为6%和10%。未接受阿司匹林治疗的患者中，血栓栓塞事件发生率为14%，这一比例并未显著高于那些已经接受阿司匹林治疗的患者（RR 1.43，95%Cl 0.81-2.5）。然而不同研究之间的INR强度以及患者和设备特征并未达到均衡，对所有上述研究结果解读都应保持谨慎态度。在欧洲TRACE研究中，共有101名HeartMateⅡ装置患者接受了VKA药物单独治疗。经过两年的追踪随访，患者在开始治疗后免于出血、缺血性卒中、出血性卒中、泵血栓形成形成等事件发生率分别为81%、96%、94%和94%。基于这项观察性研究，作者得出结论，避免使用抗血小板治疗可能会降低出血风险，同时保持与以往试验相似的卒中发生率和泵血栓形成率。

当前，一项针对HeartMate Ⅱ设备植入患者使用阿司匹林与安慰剂的随机对照试验（NCT02836652）正在进行中。在得出关于LVAD患者是否需要抗血小板治疗的明确结论之前，应等待该试验的研究结果。在此期间，建议对无显著出血并发症的LVAD患者，抗血小板初期治疗尽可能使用低剂量阿司匹林。

LVAD泵血栓形成的最佳治疗策略尚未完全建立。对于高度疑似泵血栓形成且血流动力学稳定的患者，建议的一线治疗策略为加强抗凝治疗（提高INR治疗目标，启用大剂量阿司匹林或第二种抗血小板药物）或开始静脉注射肝素。当保守治疗未能取得预期效果时，更换泵便被视作首要且优先考量的治疗方法。另外，对于出血风险在可接受范围内的患者，一些小型病例系列及病例报告发现溶栓药物可有效治疗泵血栓形成。目前，尚缺乏研究全面对比全身溶栓或导管直接溶栓与泵更换，在泵血栓形成患者治疗中的疗效以及可能产生的不良事件。因此，无法对LVAD患者使用溶栓剂做出明确推荐，其使用应始终需多学科专家团队根据患者自身情况进行讨论。

出血是LVAD植入术后最常见的并发症。据描述，6%~69%的LVAD患者出现术后早期出血且需再次手术，还有30%的患者在术后出现大出血。在抗凝治疗引起的副作用中，胃肠道出血尤为常见，据报告总发生率高达23%。特别值得注意的是，高龄LVAD患者以及有胃肠道出血史的患者群体更易出现此类副作用。

造成出血高风险的因素具有多样性，包括VKA的常规使用与抗血小板治疗，以及上述提及的获得性凝血障碍和血管发育不良。LVAD患者发生血管异常增生的确切机制尚不完全清楚。最新证据表明，血管生成素2（是由血管内皮细胞合成并储存于Weibel-Palade小体的一种强效血管生成因子）在连续血流式LVAD患者体内失调。与心力衰竭或原位心脏移植患者相比，LVAD患者血清和内皮中的血管生成素2高表达。高水平血管生成素2在体外可促进血管生成，利用血管生成素2阻断剂可使其恢复正常。由此合理推测血管生成素2作为药物靶点，用于预防LVAD患者出血并发症，尚待进一步研究。

除了一般措施外，根据出血的严重程度，应与心脏病学和/或止血专家逐例讨论直接抗凝逆转的问题，同时权衡血栓形成风险。在使用VKA的非LVAD患者中，四因子凝血酶原复合物浓缩物（Four-factor prothrombin complex concentrate，4 F-PCC）在快速逆转INR和有效止血方面优于新鲜冰冻血浆。尽管只有小规模观察研究报道了在出血或紧急手术情况下，需快速抗凝逆转的LVAD患者使用4F-PCC情况，但这些研究并未显示血栓并发症的增加，此外与使用新鲜冰冻血浆相比，使用4F-PCC时抗凝逆转更为迅速和可预测。4 F-PCC的另-个优点为低用药量，从而降低了用药过量风险。

ISHLT指南还建议临床患者出现大出血时停止抗血小板治疗。目前尚无关于LVAD患者在严重出血或紧急手术情况下，输注血小板逆转抗血小板治疗的相关数据。

在经历了一系列保守措施后，包括适时停用或逆转抗凝剂、按需使用质子泵抑制剂以及必要时的血液制品补充，鉴于上消化道血管异常增生的高发生率，食管胃十二指肠镜检查在胃肠道出血的情况下，被公认为识别和治疗潜在病变的首选策略。尽管如此，超过三分之二的患者仍无法得到诊断。常规使用推进式内镜可能会提高初步诊断率，从而降低再次出血的风险和重新检查的需要。

尽管在LVAD患者中应用经验有限，但治疗获得性Von Willebrand综合征（如VWF/FⅧ或VWF浓缩物）的专门药物也可能有助于治疗胃肠道出血。预防性浓缩WWF已被用于预防Von Willebrand综合征患者血管增生性胃肠道出血。迄今为止，已报有一例LVAD患者复发严重胃肠出血，最终通过反复输注浓缩VWF得到控制。值得注意的是，VWF（/FⅧ）浓缩物在获得性Von Willebrand综合征LVAD患者中的使用尚未完成注册，因此其疗效和安全性需要在前瞻性试验中进一步验证（表1）。

一些证据表明，奥曲肽可降低伴有难治性胃肠出血的LVAD患者输血和再入院的风险。沙利度胺是另一种用于治疗VWD患者胃肠道出血的药物，因其具有抗血管生成特性而备受关注。再次重申，目前关于在LVAD患者中使用该药物情况，尚未形成广泛认可的医学共识或确凿的科学依据。

减少出血风险的最终策略可能是降低泵速，以提高LVAD的搏动性，进而减少VWF的降解。研究指出器械植入后的前3个月内，搏动性降低与非手术出血的风险增加相关。考虑到这一点，Heartmate Ⅲ LVAD凭借其较低的转速运行以及全磁悬浮技术带来血液相容性提升，有望显著降低循环剪切应力，从而改善LVAD患者的出血状况。事实上，相较于HeartmateⅡ型LVAD，Heartmate Ⅲ型LVAD患者体内VWF高分子量多聚体的保存情况也有所改善。前文提及的MOMENTUM3试验中，使用Heartmate Ⅲ LVAD的患者胃肠道出血发生率为24.5%，而使用Heartmate LVAD的患者为30.9%。

尽管LVAD患者发生ICH的风险较低，据报道每患者每年仅发生0.05~0.31次，但仍对LVAD患者治疗构成威胁。对于脑实质出血患者，30天死亡率高达59%。关于ICH治疗时抗凝剂的逆转和停药时长，目前仅限于小规模的回顾性病例系列研究提供相关信息。一项阿司匹林联合华法林治疗的队列研究，共纳入31例伴颅内出血LVAD患者，其中47%的患者停用阿司匹林，停用时长为6天（中位时间），61%的患者停用华法林，平均停用时长为10.5天，恢复用药后未观察到再出血。此外，随访期间未发生血栓栓塞或泵体故障。在最近发表的一组41名伴颅内出血LVAD患者的病例系列中，华法林在平均6.5天后恢复使用，而阿司匹林在5.5天后恢复使用。39%的患者在ICH后2.5天（中位时间）开始使用UFH过渡治疗，且在停止抗凝治疗期间未发生血栓栓塞事件。在为期一年的随访期间，有27%的患者在抗凝药物恢复后的229天（中位时间）出现了再次脑出血。此前已提出过一种针对LVAD患者颅内出血的逐步处理策略，即仅在发生严重脑出血时（定义为实质内出血＞3cm或蛛网膜下腔出血＞1~2mm厚），采取主动抗凝逆转措施，而对于抗凝治疗的持续时间则尚未有明确的指导建议。但是，该策略尚未得到研究结果验证。

尽管LVAD技术已拥有超过30年的应用历史且在技术上持续进步，但血栓栓塞性并发症和泵血栓形成的风险仍不容忽视，需要采用持续且强化的VKA抗凝联合抗血小板治疗，以确保患者的安全和治疗效果。虽然严格遵守上述抗凝策略能够在一定程度上降低泵血栓形成的风险，但这一做法往往伴随着出血并发症，其中最常见的是胃肠道出血。因此，为确保LVAD患者得到有效治疗，同时降低血栓和出血并发症的风险，需要通过随机对照试验明确最佳抗血栓治疗方案，并寻求两种潜在风险间的平衡点。

鉴于LVAD患者血栓栓塞与出血并发症的高发生率，当前的抗凝治疗策略在效果上仍未达到理想状态。这一现实凸显出开发更高效、更安全抗凝方案的重要性和紧迫性。尽管DOACs因其机制可预测性、固定剂量便利性以及相对较低的出血风险而备受关注，但在预防LVAD患者血栓形成方面，其效果似乎尚不及传统的VKA。正如本文所述，LVAD患者血栓形成可能主要归因于接触通路的激活，该通路作用于生物体抵御外来物质的危害。近来，一类新的抗凝剂进入临床研究，作用于在接触通路中发挥重要作用的Ⅺ和Ⅻ因子，进而可能有效预防LVAD患者血栓形成。尤为关键的是，由于FⅪ缺乏症患者通常出现轻微出血倾向，且自发性出血极为少见，在严重缺乏FⅪ的患者群体中，尚未发现与出血相关的任何报道。推测FⅪ或FⅫ靶向药物不仅有效预防LVAD患者血栓形成，而且降低出血性并发症风险，为LVAD患者提供更安全性的治疗方案。因此，作用于FⅪ或FⅫ的临床抗凝策略将是该领域的重要研究方向。

尽管现行指南建议更换LVAD泵作为LVAD 泵血栓形成确诊患者的首选治疗方案，但所涉及的侵入性外科手术将不可避免地增加患者死亡和并发症发生风险。因此，探索能够避免再次手术的替代治疗策略成为改善LVAD患者管理的又一重要领域，例如全身或导管介导的溶栓治疗，其疗效已被部分病例系统报告和案例报道发现，但截止目前仍缺少前瞻性研究验证。基于本研究团队经验和文献报道，在患者出血风险可控条件下，可尝试导管介导导或全身溶栓方法避免更换LVAD泵。

最后，须针对LVAD患者群体制定获得性Von Willebrand综合征及其相关血管异常增生的治疗策略。这将有助于医生为出血并发症患者提供更加精准和有效的治疗手段。