青委专刊 | 弓部修复手术中脑氧饱和度与脑缺血损伤及脑功能预后的相关性

弓部修复手术中脑氧饱和度与脑缺血损伤及脑功能预后的相关性

本研究为主动脉外科脑保护评估CardioLink-3随机对照试验的探索性亚组分析，旨在确定选择性主动脉弓近端修复过程中，脑氧饱和度降低是否与术后不良的神经系统影像学表现及神经功能预后相关。

对101名患者的脑氧饱和度值及其术前、术后的脑MRI数据进行了分析，比较各组间的脑氧饱和度数值，并评估脑氧饱和度测定值与MRI上的新缺血性脑损伤及神经系统预后之间的关联。

发生在左侧（1[1-3] vs 1.5[0.5-3]，通过无名动脉和腋动脉插管；P=.80）的总脑氧饱和度降低事件（比基线减少>20%）与发生在右侧（1[1-3] vs 1[0-3]；P=.75）的相当，脑氧饱和度降低的曲线下总面积也是如此（左侧，P=.61；右侧，P=.84）。70位患者出现新的缺血性病变，其中36例病变严重。无论患者是否出现新的缺血性病变或合并严重病变，总脑氧饱和度降低事件发生率和曲线下面积无显著差异。左侧区域（49%[41-56]）的最低脑氧饱和度低于右侧（53%[44-59]）；左侧脑氧饱和度降低的发生与术后认知测试低评分相关（P=0.004）。

在选择性近端主动脉弓部修复手术中，经无名动脉或腋动脉插管行单侧顺行脑灌注，左右两侧脑氧饱和度降低事件相似，且与新发生的缺血性病变无关。

近红外光谱（NIRS）的脑血氧测定法广泛应用于心脏手术中的脑灌注监测，其理念是及时发现并纠正脑氧饱和度降低以保护大脑免受围术期损伤，从而减少术后并发症和认知障碍。在需要停循环的主动脉手术中，单侧顺行脑灌注（ACP）常用于提供脑保护。主动脉外科脑保护评估（ACE）CardioLink-3随机对照试验表明，无名动脉插管在新缺血性病变发生率（34.0% vs 38.8%）、中风/短暂性脑缺血发作的发生率（3.6% vs 7.1%）、30天全因死亡率（3.7% vs 3.9%）和总手术时间（298 vs 293分钟）方面非劣于腋动脉插管。这两种插管方式是否对术中脑灌注和缺血有不同的影响，以及脑血氧测定是否与术后缺血性脑损伤及认知功能改变相关，目前尚不清楚。

对ACE CardioLink-3试验进行探索性亚组分析，旨在通过MRI和认知功能测试确定术中脑氧饱和度是否与不良神经系统预后相关。我们假设，在主动脉手术期间经无名动脉或腋动脉插管，脑氧饱和度数值无差异，术中脑氧饱和度的降低与更严重的缺血性脑损伤和更差的术后神经系统预后相关。本研究的主要结局是确定脑氧饱和度数值是否与MRI上的缺血性脑损伤及认知功能测试中的神经系统预后有关。次要结局包括其他临床预后和神经元损伤生物标志物的变化。

ACE CardioLink-3试验的研究设计和主要数据（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02554032）已经公布。简言之，本试验在已取得知情同意、择期低温停循环下行近端主动脉弓修复的升主动脉瘤患者中，比较应用无名动脉或腋动脉插管（1:1随机化）进行ACP的脑保护效果。排除标准包括急诊手术、主动脉夹层或全主动脉弓置换术的患者、合并MRI禁忌症的患者。在随机分组前，要求外科住院医生通过审阅术前影像，确保两种插管技术都能安全进行。ACP期间左颈动脉和锁骨下动脉的术中管理由主刀医生自行决定。

术中应用双侧无创近红外光谱监测局部脑氧饱和度。使用FORE-SIGHT（CAS Medical Systems Inc）、EQUANOX Classic 7600（Nonin Medical Inc）和INVOS 5100C-PB（Covidien）NIRS设备。从麻醉诱导前到手术结束，连续记录脑氧饱和度。收集基线氧饱和度（伴或不伴吸氧）、氧饱和度下降总次数（定义为吸氧时比基线值减少<20%）、随着时间推移氧饱和度下降的曲线下总面积（吸氧时氧饱和度低于基线值的80%）以及最低脑氧饱和度数值进行分析。麻醉管理遵循当地实践和加拿大指南，临床医生对脑血氧测定数据不设盲。

MRI评价程序根据预先规定的方案进行，并遵守美国放射学会关于脑MRI的解读标准。采集扩散加权图像（DWI）、表观扩散系数、液体衰减反转恢复和T1加权图像。严重缺血性病变特征包括：严重的白质损伤；基底节、丘脑或内囊梗死；或者与术前DWI相比，术后DWI上出现大的半球梗死。严重的白质损伤定义为存在＜4 mm的点状病变，或≥2个的≥4 mm病变，与近期白质梗死一致。大的半球扩散加权MRI阳性病变定义为＞15 mm或涉及Willis支一圈或主要分支＞50%的区域，包括大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、脑后动脉、小脑前下动脉、小脑后下动脉和小脑上动脉。对进行影像学评估的两名放射科医生设盲，有争议的诊断由第三位放射科医生确定并裁决。DWI病变的总体积通过信号强度阈值法测量，并根据需要使用病变提取工具（v11.2，加拿大卡尔加里大学卡尔加里图像处理和分析中心）手动调整病变边界。

术前和术后第4天使用蒙特利尔认知评估（MoCA）和迷你精神状态检查测试评估神经认知功能。应用酶联免疫吸附法检测术前和术后24小时，神经元损伤生物标志物S100钙结合蛋白β和神经元特异性烯醇化酶的水平。

分类变量用频率和百分比来描述，连续变量则用四分位数间距（IQR）的中位数来表示。分类变量采用卡方检验进行分析。当一个类别中事件的频率小于10时，应用Fisher精确检验。通过偏峰度检验及直方图对连续变量数据进行正态性检验；比较分析通过Wilcoxon秩和检验。比较以下二者间的脑氧饱和度测定值：左侧与右侧，无名动脉插管入路与动脉插管入路，有与无新发缺血性病变，有与无新发严重缺血性病变，以及有与无术后卒中。Wilcoxon配对符号秩检验用于比较吸O2前后的基线脑氧饱和度、对比术中发生和未发生脑氧饱和度降低事件患者的临床神经系统预后。所有统计分析均使用STATA统计软件17.0版（StataCorp LP）进行，无需校正多次比较。P值＜0.05定义为具有统计学差异。

在111名随机分组的患者中，共纳入101名患者的脑MRI和脑氧饱和度检测数据进行分析。略超过一半的参与者接受了无名动脉插管，尽管大多数是男性，但所有其他基线特征总体上是平衡的。

在存在或不存在吸O2情况下，无名动脉组和腋动脉组的区域脑氧饱和度基线值是相当的，右侧和左侧之间无统计学差异（图1）。无论应用何种插管方法，吸O2后双侧脑氧饱和度均显著增加（无名动脉组68.5%[IQR，62.0%-74.5%]vs 75.0%[IQR，64.5%-79.5%]，P<.0001；腋动脉组67.0%[IQR，60.0%-72.0%]vs 72.0%[IQR，69.0%-78.0%]，P<.0001）。74例患者术中观察到左右两侧脑氧饱和度下降现象。左侧下降的最低值低于右侧（49%[IQR，41%-56%]vs 53%[IQR，44%-59%]；P=.038）。无论是否记录到术中脑氧下降发生事件，通气时间、重症监护室停留时间和术后不良临床预后的发生率均相似的（表1）。无名动脉组和腋动脉组的脑氧饱和度下降发生总次数以及随时间变化的曲线下总面积相当，左右两侧之间无明显差异（图1）。

图1 不同插管部位及大脑不同侧的脑氧饱和度

表1 脑氧饱和度下降事件与术后临床结局之间的关系

70例（69.3%）患者出现新发缺血性病变，其中36例为严重病变；6名患者出现中风，改良Rankin评分中位数为2.5（IQR，1-3）。有和无新发（严重）缺血性病变的患者以及有和无中风患者之间的脑氧饱和度数值没有显著统计学差异。无论血管区域（右/左ACA、前循环[ACA和MCA]以及边界区[ACA/MCA或MCA/大脑后动脉]）如何，脑氧饱和度数值在有和无缺血性病变的区域都是无统计学差异的。在左侧有和无脑氧饱和度下降的患者中，DWI检测到的病变总体积分别为224.3（IQR，0.0-946.3）mL和93.3（IQR，0.0-719.3）mL（P =.43）；对于那些出现和没有出现脑氧饱和度下降的患者，右侧脑病变体积分别为218.7 mL（IQR，0.0-759.1）和208.0 mL（IQR，0.0-1663.8）（P =.47）。

在左侧和右侧出现脑氧饱和度下降的患者中，术后出现MoCA评分下降的患者百分比相似（分别为n=35、38.0%和n=31、33.3%，P=.50）。右侧出现和没有出现脑氧饱和度下降的个体间，及两侧出现和没有出现脑氧饱和度下降的患者之间，术前和术后MoCA评分的变化是无差异的（0.0[IQR，-1.0-2.0]vs 0.0[IQR，-1.0-1.0]；P=.11）。相反，如图2所示，与未发生脑氧饱和度下降的患者相比，左侧出现脑氧饱和度下降患者的MoCA评分显著下降（-1.0[IQR，-2.0-0.0]vs 0.0[IQR，0.0-3.0]；P=0.038）。在有和无脑氧饱和度下降的患者中，迷你精神状态检查分数的变化和谵妄发生率无显著差异（图2）。

图2 脑氧饱和度下降事件与MoCA及MMSE评分变化之间的关系

在有和无脑氧饱和度下降的患者之间，神经元损伤生物标志物的变化没有显著差异（图3）。

图3 脑氧饱和度下降事件与S100b和NSE水平变化之间的关系

在随机ACE CardioLink-3试验的这一特殊亚组分析中，无名动脉插管组的脑氧饱和度与腋动脉插管组相似；脑氧饱和降低指数在各组间无明显差异，也与MRI检测到的新发缺血性脑损伤无关。与右侧脑灌注相比，左侧脑氧饱和度最低值更低，且与认知功能改变相关，这表明局部脑氧饱和度测定可能检测到左脑灌注不足。

近红外监测越来越多地应用于心脏外科手术中，因其对脑灌注和氧合提供了无创实时评估。即本文所述的工作，首次严格评估了脑氧测定是否可作为一项可靠的工具，为选择性主动脉弓ACP术后，出现的MRI可检测的新栓塞缺血性病变和认知能力下降的潜在发展提供信息。这些数据为脑氧监测在心脏手术的应用提供了新的启示。

既往系统综述和荟萃分析未能显示NIRS监测在发现和潜在降低中风、术后神经认知能力下降或谵妄发生率方面的显著益处。这在一定程度上是由于使用不同技术和评估工具的研究异质性。目前的工作建立在现有文献的基础上，并提供了新的证据，证明NIRS不是检测主动脉弓手术期间大脑病变的灵敏监测器，支持了脑血氧测定对栓塞性缺血性事件的辨别能力有限的前提。

在先前报道的一项随机对照试验中，基于NIRS监测的干预逆转了脑氧饱和度降低，但未改善预后。目前的分析显示，右侧单侧ACP期间左侧大脑氧饱和度降低与MoCA评分下降之间存在关联。左侧脑氧饱和度降低可能是由于分水岭效应，即通过右侧血液循环造成左侧相对灌注不足，而非较多的栓子。已提出的几种大脑氧饱和度降低机制，包括脑灌注压、脑微栓子快速变化导致的脑自动调节改变，以及体外循环引起的急性血液稀释，这些可能导致脑组织中氧供需失衡。然而这些影响可能会对两个大脑半球产生同等影响效应，需要进一步的研究来确定左侧大脑氧饱和度降低是否是主动脉弓手术中顺行灌注不足的可靠指标。

以往提出的算法侧重于通过保持足够的血红蛋白水平、外周氧饱和度、二氧化碳分压、中心静脉氧合和适当的头部定位来优化脑灌注和氧气输送。特别是在主动脉外科手术中，NIRS的变化可能会促使优化主动脉插管、改变脑灌注流量，甚至改变脑灌注策略。

在当前的研究中，许多患者在术后脑MRI上可发现新的损伤，通常位于MCA区域或小脑内。病变的分布表明，近端栓塞源是MRI新发变化的最常见原因。DWI病变分布在所有脑血管区域，在右半球或左半球没有差异。梗死模式表明为栓塞性中风，因为大多数发生在皮质区域，由于高代谢需求，皮质区域将获得最高的血流量。这一重要发现强调了常规术后MRI成像对主动脉弓术后患者建立基线的潜在益处。

脑氧饱和度测量值（数值降低的数量及曲线下总面积）与MRI结果无关，甚至集中在最靠近血氧计探针的ACA/前循环/分水岭区域。同样，既往一项荟萃分析未能显示NIRS监测的患者和接受心脏手术的对照组患者在中风频率有统计学差异。有学者认为，主动脉阻断、插管或其他升主动脉操作可能会引起溃疡性动脉粥样硬化斑块上的胆固醇或钙化斑块碎片脱落，进而导致栓塞性中风。因此，至关重要的是，临床医生在对患有动脉粥样硬化性主动脉疾病的高危患者进行手术时，要提高对发生中风可能性的认识，即使在NIRS监测没有变化的情况下，也可通过经食道超声心动图或计算机断层扫描进行检测。

S100钙结合蛋白β是一种主要来源于施旺和星形胶质细胞细胞质的蛋白，是脑损伤的非特异性标志物和创伤后预后的指标。神经元特异性烯醇化酶是糖酵解酶烯醇化酶的一种亚型，主要位于神经元的细胞质中，是直接评估功能性神经元损伤的唯一标志物。临床上，神经元特异性烯醇化酶是神经元损伤的标志物，其升高的血清浓度也可能在创伤性脑损伤后检测到。在这项研究中，脑血氧值降低与术后神经元酶的升高无关，此结果与之前的报道一致。这表明新发缺血性损伤的影响不足以提高这些已知的生物标志物，在大多数情况下也不足以提供神经损伤的临床表型。

本研究存在以下不足。首先，这是一个事后分析，因此这些发现在本质上应该被视为探索性和假设生成的。其次，考虑到队列规模较小，可能存在2型错误的风险。第三，研究中使用的认知测试可能对检测细微的神经功能缺陷的敏感性有限。第四，对脑血氧监测未设盲，脑血氧变化的管理策略也没有固定处理方案。这可能导致改善脑灌注的干预措施不一致，从而降低了检测差异结果的能力。需要注意的是，我们的研究使用了3种不同的近红外设备，这可能会导致数据变化。最后，由于脑氧饱和度监测的是区域饱和度，因此在解剖学上远离探针的异常很难检测到。

在接受择期近端主动脉弓修复手术的患者中，应用腋动脉或无名动脉插管以及单侧ACP，脑氧饱和度降低与MRI上新发的缺血性脑损伤无关。大脑左侧的最低氧饱和度低于右侧，这表明左侧大脑灌注不足的风险可能更高。此外，左半球脑氧饱和度降低的次数与认知测试分数的大幅下降有关，这表明它可能与术后认知障碍相关。进一步的研究探索，对于评估脑氧饱和度监测在ACP主动脉手术中的应用前景至关重要。