青委专刊 | 为什么急性心肌梗死性心源性休克不应常规使用VA-ECMO

为什么急性心肌梗死性心源性休克不应常规使用VA-ECMO

本文综述了目前关于VA-ECMO治疗心源性休克的有效性和安全性的证据。目前，有4项随机对照试验的证据均显示VA-ECMO不降低死亡率、反而增加并发症发生率。基于目前的证据，可能的亚组将被讨论，并在选择的非常小的患者组中讨论适应证。

关键词：心原性休克;VA-ECMO;急性心肌梗死;机械循环支持;体外生命支持

因急性心肌梗死(AMI)和急性心力衰竭导致的心源性休克(CS)的预后很差。急性心肌梗死性心源性休克（AMI-CS）患者的住院死亡率或30天死亡率可高达40%至50%，心力衰竭所致心源性休克患者的死亡率可能略好一些。在AMI-CS的随机对照试验(RCT)中，及时治疗导致心梗的主要冠状动脉病变(经皮冠状动脉介入治疗[PCI])是唯一被证明能有效降低死亡率的治疗方法。正是在这种背景下治疗方法有了进步的发展，如使用机械循环支持(MCS)装置，被认为可有效降低死亡率。人们对静动脉体外膜氧合(VA-ECMO)支持治疗寄予了很高的期望，近十年来，它的应用得到了飞速发展。

体外膜氧合支持治疗系统是将血液主动泵入体外的管道系统，以每分钟5升的流量提供血液动力学支持，该支持系统还包括一个人工肺，用于体外氧合和清除二氧化碳。其理念是在关键的头几天提供临时的完整循环和呼吸支持，以此作为桥梁桥接到恢复、桥接到下一步决策、桥接到长久的左心室辅助装置(LVAD)治疗或桥接到心脏移植。然而，VA-ECMO具有严重的风险，直到最近随机对照试验的总体临床益处的证据在很大程度上仍然是缺失的。

关于经皮VA-ECMO的证据仅限于2个非常小的随机对照试验(心源性休克中的体外生命支持(ECLS-SHOCK) I: n = 42; EURO shock: n = 35)。此外，还有一项中等大小的随机对照试验，研究了117例各种原因导致的心源性休克并早期植入VA-ECMO进行治疗的患者。在全因死亡率、心脏骤停复苏率或在30天内另一种循环辅助装置使用率等主要复合终点方面没有差异(63.8% [VA-ECMO] vs 71.2%[对照组]; 风险比0.72,95%可信区间(CI) 0.46;1.12) 。VA-ECMO组相对对照组在全因死亡率方面也没有显示任何益处。

有足够检验效能的唯一的研究是ECLS-SHOCK试验，该试验将420名AMI-CS患者随机分为VA-ECMO组或对照组。纳入的患者均有较严重的CS，其中动脉乳酸> 3mmol /L是强制性纳入标准。对照组死亡率为49%，与样本量计算时假设的死亡率完全一致。然而，VA-ECMO组的死亡率大致相同，为47.8%(相对危险度0.98;95% CI 0.80; 1.19; P = 0.81)。30天死亡率的中立结果得到进一步支持，原因是对其他次要终点(如动脉血乳酸、肾功能、重症监护评分、儿茶酚胺类药物使用和持续时间)无影响。

最近的一项个体患者数据荟萃分析纳入了所有可用的4项随机对照试验的结果，包括567例AMI-CS患者，结果显示，与对照组(47.7%)相比，接受常规VA-ECMO的患者(45.7%)没有显著的30天死亡率获益(优势比(OR) 0.92, 95% CI 0.66;1.29)。更重要的是，在ECLS-SHOCK试验以及患者水平的荟萃分析中，接受VA-ECMO治疗的人群并没有显示出死亡率的降低。

在ECLS-SHOCK试验中，VA-ECMO组中度或重度出血发生率高于对照组(23.4%)(相对危险度2.44;95% CI 1.50-3.95)。此外，最近荟萃分析的结果显示，总的来说在所有随机对照试验中，VA-ECMO组患者相对对照组患者更易发生中度或重度出血(优势比OR 2.44;95% CI 1.56 ~ 3.84)。鉴于我们已知AMI-CS患者出血与较差的预后相关，因此这些结果表明VA-ECMO甚至可能对患者有害。

此外，与对照组相比，尽管预防性顺行灌注插管的应用率很高(OR 3.53;95%可信区间1.70-7.34)，VA-ECMO组的外周缺血性并发症发生率还是更高(> 95%)。虽然推荐了进行肢体缺血监测，但电子病例报告表中未收集监测方式。为了能让左心室(LV)能够减压而改变VA-ECMO治疗的方法应进一步审查，例如，VA-ECMO +Impella(ECMELLA)或VA-ECMO +主动脉球囊反搏(IABP)，因为它们可能增加出血风险。

VA-ECMO的另一个缺点是机械通气时间和重症监护病房时间的延长(分别约延长2天)，这也可能对VA-ECMO患者来说是弊大于利。

负面研究引发了一系列讨论，特别是当结果不符合一般的看法时，即在心源性休克中的机械循环支持的应用降低了死亡率。

左室减压的概念是指减少左室后负荷，VA-ECMO当应用外周插管时，由于逆行血流进入腹主动脉，左室后负荷通常会增加。几种经皮和外科减压策略已经被开发出来，所有这些策略都显示出积极的血流动力学效果，但也增加了有创性和可能的并发症。在ECLS-SHOCK试验中，VA-ECMO组相对较低的主动左室卸荷策略（5.8%）被认为是中立死亡结果的可能原因。然而，左室减压适应症是预先定义的: (1)动脉压力曲线无搏动性；(2)超声显示主动脉瓣无开放；(3)速度时间间隔< 10 cm；和/或(4)左心室容量逐渐增大。值得注意的是，在VA-ECMO组中，更多的患者接受了多巴酚丁胺治疗，这表明采用了药物减压（即通过心室收缩力增强）可能还同时减少了VA-ECMO流量。遗憾的是，本试验的设计使我们无法获得关于血管活性药物剂量的更多信息。在评估主动减压的证据时，还必须指出的是，潜在获益仅来自注册研究。最近在ECLS-SHOCK试验之后发表的一项单中心随机试验显示常规左室减压与单独应用VA-ECMO对死亡率没有影响。这进一步对一般的左室去负荷策略提出了质疑。一项正在进行的随机对照试验 比较了VA-ECMO加Impella减压与单独应用VA-ECMO在所有原因导致的心源性休克中的差异，在进一步应用VA-ECMO加常规Impella减压之前，必须有相应的依据。

VA-ECMO治疗开始的时机可能会改变结果。一项包括1352例因AMI-CS而接受MCS的患者(IABP: n = 956, Impella: n = 203, VA-ECMO: n = 193)的观察性荟萃分析结果显示，在PCI之前开始VA-ECMO可显著降低死亡风险。然而，这一假设在ECLS-SHOCK试验中被反驳:尽管VA-ECMO在血运重建术之前或期间的应用率约为50%，PCI后的应用率为50%，但没有观察到临床益处差异。这可能说明VA-ECMO时机对结果没有任何影响。

还有一些其他的技术时机方面值得提及。在ECLS-SHOCK试验中，几乎所有患者在入院后不久就在导管室开始了VA-ECMO。目前尚不清楚观察和等待策略是否有任何临床益处，并在决定是否进行VA-ECMO之前先监测PCI后的病程变化。

ECLS-SHOCK试验中复苏患者的高比率(> 70%)可能对VA-ECMO的结果产生了影响，因为神经系统原因可能是死亡原因。在美国心血管造影和介入学会(Society for cardiascular Angiography and Interventions, SCAI)休克定义中，心脏停搏也被认为是一种风险修正因素。由于强制性纳入动脉乳酸> 3 mmol/L患者，这一发生率高于之前AMI-CS的随机对照试验的数据。然而，ECLS-SHOCK中复苏患者的死亡率在数值上甚至低于未复苏患者，交互作用p值不显著。在患者水平的荟萃分析中，随机分组前复苏的患者数量较低，交互作用的p值也不显著。重要的是，排除这些复苏后的患者会降低试验结果的普遍适用性。

ECLS-SHOCK试验纳入了休克严重程度较高且动脉乳酸水平> 3mmol / L的患者。SCAI休克分类在研究计划中没有列入，其定义是动态的，在大多数情况下不允许立即进行分期。对ECLS-SHOCK患者SCAI休克阶段的分布进行了回顾性分析，采用了修改后的定义:(1)SCAI休克C期: 基线乳酸> 3 mmol/L，8小时时乳酸水平低于基线水平;(2) SCAI休克D期:基线乳酸> 3 mmol/L，8小时测量时乳酸水平高于基线水平或8小时内死亡;(3) SCAI休克E期: 基线乳酸> 8 mmol/L。因此，一些人可能会认为SCAI 休克C期患者的病情不足以从VA-ECMO中获益，或者相反，SCAI休克 E期患者处于VA-ECMO无用的情况。尽管考虑到这些因素，在随机对照试验中，SCAI分级对VA-ECMO没有任何益处。

在ECLS-SHOCK试验中，与之前的随机对照试验类似，如IABP-SHOCK II或CULPRIT-SHOCK，患者接受长期LVAD或心脏移植的比例< 2%。资深心力衰竭专家可能会认为，VA-ECMO主要被认为是LVAD安置或心脏移植的桥梁，因此试验注定要失败。然而，对于这一适应症，没有随机对照试验显示VA-ECMO的死亡率降低。此外，纳入AMI-CS随机对照试验的患者通常年龄较大，不适合晚期心力衰竭治疗策略，包括LVAD或心脏移植。此外，这些患者中合并炎症或感染的比例更高，因此无法接受进一步的治疗。

问题仍然是心源性患者的特定亚组是否比其他亚组更能从VA-ECMO提供的治疗中获益，因为目前的指南并没有反映患者的选择，以帮助指导VA-ECMO或其他MCS。在ECLS-SHOCK试验中分析的任何亚组中，没有任何证据表明VA-ECMO的生存获益。

上述个体患者数据荟萃分析提供了亚组分析的结果，观察了年龄(> 65岁vs≤65岁)、性别(男性vs女性)、乳酸水平(< vs≥5 mmol/L)、心脏停搏、类型和心梗位置(st段抬高心肌梗死vs非st段抬高心肌梗死，心前区vs其他部位)，以及PCI后结果(TIMI血流0/1 vs 2/3)，在任何亚组中也没有提供生存益处。

总之，对于绝大多数AMI-CS患者，如果目标是降低死亡率，则应避免早期VA-ECMO。然而，大多数临床医生都同意，对一些患者来说，VA-ECMO仍然是一种挽救生命的方法。难点在于确定这些患者的特征。一方面，有些患者会无论是否接受VA-ECMO治疗的都可能死亡，例如，由于与血流动力学或呼吸状况无关的原因。另一方面，也会有患者无论接受何种干预都能存活。这使得我们只有一小部分患者的生存获益至少在理论上是可能的(图1)。即使在这一小部分患者中，VA-ECMO相关的并发症也可能使任何积极的效果被抵消。

需要强调的是，ECLS-SHOCK试验研究了VA-ECMO在AMI-CS中的常规应用。因此，该研究纳入了休克严重程度不同阶段的相对广泛的患者，包括心跳骤停复苏的患者或年龄不超过80岁的老年患者。此外，AMI的机械并发症(如乳头肌破裂或室间隔缺损)而发生CS的患者被排除在外。该结果也不适用于非梗死相关原因的CS。

如果上述任何一组患者可能从VA-ECMO中获益，只能通过合适的相应的随机对照试验来明确。观察性研究或倾向性匹配比较通常具有误导性，不应作为临床决策的基础。在AMI-CS中，SHOCK、IABP-SHOCK II、CULPRIT-SHOCK等大规模随机对照试验改变了指南。基于ECLS-SHOCK和个体-患者数据荟萃分析，指南可能将再次重写。

总之，目前的证据要求对心源性休克患者，保守地不选择早期VA-ECMO治疗。如果还有亚组可能从早期VA-ECMO中获益，如何定义这个亚组还有待于未来的随机对照试验。

图1使用机械循环支持(MCS)治疗的注意事项。IABP-SHOCK II和ECLS-SHOCK试验显示，目前约有50%至60%的患者在没有任何MCS装置的情况下存活(队列A，无MCS)。在这一组患者中植入设备对生存没有积极影响，甚至可能因设备本身而导致一些并发症，甚至可能导致死亡(右边的橙色箭头)。目前约有40% ~ 50%的患者无法存活。在这一组中，可能存在MCS不会改变临床结果的无效情况(队列C，无MCS > 45%)。基于A和C队列，根据ECLS-SHOCK试验，可能< 5%的CS患者可能是MCS的合适候选人(B队列< 5%)。ECMO，体外膜氧合;MI，心肌梗死;VA-ECMO，静脉-动脉体外膜氧合。