青委专刊 | 红细胞输注对儿童ECMO期间区域脑氧饱和度的影响

红细胞输注对儿童ECMO期间区域脑氧饱和度的影响

在需要体外膜氧合（ECMO）支持的儿童中，脑区域组织氧合（crSO2）低下与神经系统预后不良息息相关。输注红细胞（RBC）可以改善脑氧合，crSO2已被提出作为一种无创监测工具，可以帮助制定红细胞输注的决策。然而，crSO2对红细胞输注的具体反应尚不清楚。

这是一项回顾性、观察性队列研究，纳入了2011年至2018年在单一机构接受ECMO治疗的所有小于21岁的患者。输血事件按输血前血红蛋白浓度(<10、10-12和≥12 g/dL)分组。使用线性混合效应模型分析输血后与输血前的crSO2变化。

111例患者共发生830次输血事件。与输血前相比，输血后血红蛋白水平显著增加（估计平均增加0.47 g/dL [95% CI,0.35-0.58]，p <0.001），crSO2也显著增加（估计平均增加1.82个百分点[95% CI,1.23-2.40]，p<0.001）。输血前crSO2值的降低与crSO2水平的显著改善相关（p < 0.001）。在未调整分析（p = 0.05）或调整了年龄、诊断类别和输血前的rSO2后，三个血红蛋白组的crSO2平均变化无差异（p = 0.15）。830例输血事件中有112例(13.5%)输血前crSO2值<50%，只有30例（26.8%）输血后crSO2的测量值升高≥50%。

在接受ECMO支持的新生儿和儿童患者中，红细胞输注后crSO2显著增加，在输血前crSO2较低的患者中这种效果最明显。然而，需要进一步的研究来全面评估红细胞输注在改善ECMO支持治疗中儿童大脑氧合方面的作用和潜在益处。

体外膜氧合（ECMO）是一种用于心肺功能衰竭或单纯呼吸衰竭儿童的机械支持技术。全球已有超过75,000名婴儿和儿童接受了ECMO治疗，在过去十年中其使用率大幅增加。ECMO与血液方面的风险息息相关，包括凝血功能障碍、血小板功能障碍、血栓形成因子消耗和出血性并发症[1]。在ECMO中输注红细胞通常是为了血红蛋白和血管内容量的纠正和补充[2-4]。有研究表明，在ECMO支持下，每3天输血的红细胞量大约相当于儿童的整个循环血容量。对于接受ECMO的儿童，较高的红细胞输血量已被证明与死亡率增加独立相关，而在ECMO过程中较低的每日血细胞压积与死亡率并不独立相关[5]。在这些危重病人中，许多红细胞输注的唯一目的是维持特定的血红蛋白阈值，以实现组织需要的足够氧供[5-6]。体外生命支持组织的ECMO患者管理指南特别要求维持新生儿“正常”血红蛋白浓度和40%以上的红细胞压积，以最大限度地保证氧供。然而，最近儿科重症专家（TAXI）倡议，避免使用血红蛋白阈值来作为ECMO患儿输血的指标，尽管目前仍缺乏相应证据支持[7]。相反，TAXI建议使用生理指标和氧输送的生物标志物，如心率变化率、毛细血管充盈程度、乳酸水平和细胞色素氧化酶氧化还原以及血红蛋白的浓度，来指导ECMO支持下儿童的红细胞输注[8]。

尽管输血的基本原则是实现足够的氧气输送，但没有数据表明输血对ECMO支持的儿科患者的氧气输送有影响。Fischer[9]等人发现，对于轻度贫血的ECMO患者，通过混合静脉饱和度和脑区域组织氧合（rSO2）测量，红细胞输注并不能有效提高组织氧合。基于rSO2的近红外光谱（NIRS）作为判断组织氧水平的标志物被广泛应用于临床，ECMO期间脑氧饱和度的降低与更差的神经系统预后相关[10-11]。Tsou[12-13]回顾了一系列儿科ECMO患者，发现使用rSO2常规监测，rSO2下降<50%或下降>20%与出院时更差的神经功能结果相关（使用儿科脑功能分类量表评估）。Khan[12]回顾了一系列成人ECMO患者，发现rSO2值从基线下降>25%或<40%与神经影像学上的急性脑损伤有关。鉴于急性神经损伤的发病时间难以确定，目前尚不清楚较低的crSO2与脑损伤之间的关联是否可能是由于反向因果关系（脑损伤导致较低的crSO2），也不清楚在ECMO支持的儿童中，红细胞输注等干预措施是否能改善crSO2。因此，本研究旨在确定接受ECMO支持的婴儿和儿童输血后crSO2是否显著增加。

这是一项回顾性观察队列研究，纳入了2011年6月至2018年12月在一家学术性四级医疗机构接受ECMO治疗的所有小于21岁的患者。在同一住院期间进行一次以上ECMO的患者仅包括第一次ECMO。我们排除了缺乏脑血氧测定值和输血前没有记录血红蛋白的患者。约翰霍普金斯机构审查委员会批准了这项研究。本研究符合《加强流行病学报告中观察性研究报告指南》(www.strobe-statement.org)(附录S1)。

所有输血事件都是由约翰霍普金斯临床和转化研究中心临床数据分析的训练有素的工作人员进行结构化电子病历查询确定。输血事件被定义为输血时间间隔至少4小时。如果红细胞输注开始于前一次输血结束后的4小时以内，这两次输血合并为一次输血事件。我们使用在儿科ECMO人群输血研究中描述的截止值，根据输血前血红蛋白浓度（<10 g/dL, 10-12 g/dL和≥12 g/dL）对输血事件进行分组[9,14-16]。输血前血红蛋白定义为输血前不低于1 h且不超过12 h的最新水平。输血后血红蛋白被定义为输血事件结束后的第一个血红蛋白水平，在红细胞停止输血时间后不超过12h内测量。在研究期间，我们中心从一般指导目标红细胞压积≥40%（2011-2015年）转向目标血红蛋白≥10 g/dL（2016年起），每日目标由临床团队在多学科查房时根据患者的基础疾病、支持方式和临床状况进行调整。每次按红细胞10-20 mL/kg等量给药。根据医院和血库方案，所有给予ECMO支持的婴儿和儿童的红细胞均保存14天或更短时间，并给予照射(尽可能接近发放时间，但要求在分发后24h内)。其他红细胞的属性包括O组、Rh相容（收集于AS-3或CPDA-1中）、白化和血红蛋白S阴性（<6岁儿童），以及ABO和Rh相容和白化（≥6岁儿童）。

根据全重症监护病房的临床方案，ECMO患者需接受基于NIRS的脑血氧监测。每小时在电子病历中记录脑rSO2。输血前的crSO2定义为输血开始时间前不小于1h且不超过4h的最新值。输血后的crSO2被定义为输血事件结束后的第一个crSO2值，在RBC停止输血时间后不超过2h。当两次crSO2测量记录时记录这两个值的平均值。最后，基于文献中描述的与不良短期和长期结局风险增加相关的两个阈值（crSO2 < 40%和crSO2 < 50%），我们对crSO2的结果进行了分析。

我们通过探索性数据分析来描述患者和ECMO病程特征。分类变量组间比较采用卡方检验，连续变量组间比较采用单因素方差分析。使用似然比检验比较线性混合效应模型与随机截点，分析crSO2值和血红蛋白水平的变化，以解释每位患者多次输血的情况。模型根据ECMO插管时的年龄、输血前的crSO2值和诊断类别（手术心脏与其他）进行调整。所有分析均使用R 4.0.2版本（R Core Team, Vienna, Austria）进行。

最终队列包括111例患者，共发生830例输血事件(图1)。中位年龄为1个月(IQR, 0 - 38个月)，46%为女性。ECMO的适应症为心脏手术(35%)、非心脏手术(20%)、新生儿呼吸(29%)和儿童呼吸(16%)。ECMO支持的方式为VA (86.5%)，VV(9.9%)，以及从一种类型到另一种类型的转换(3.6%)。中位住院时间为46(23-82)天。生存率为53%。患者特征见表1，输注事件特征见表2。

根据输血前血红蛋白<10 g/dL (n = 204)、10-12 g/dL (n = 378)和≥12 g/dL (n = 248)对输血事件进行分层。输血前血红蛋白浓度的分布似乎是双峰的，反映出从2016年开始，血红蛋白驱动的输血适应症发生了变化(图2和图S1)。正如预期的那样，与2016-2018年期间相比，2011-2015年期间输血前血红蛋白浓度更高（平均11.9 g/dL vs平均10.2 g/dL，图2）。

总体而言，与输血前相比，输血后血红蛋白水平显著升高，估计平均增加0.47 g/dL (95% CI, 0.35-0.58)， p < 0.001(图3A)。与输血前血红蛋白水平较高的组相比，输血前血红蛋白水平最低(<10 g/dL)组输血后血红蛋白水平的平均升高幅度明显大于输血前血红蛋白水平，p < 0.001(表2)。

输血前crSO2值的分布总体上向左倾斜，随时间变化不显著(图S2)。输血前crSO2在低血红蛋白组最低（较两高血红蛋白组）;输血前血红蛋白<10 g/dL、10-12 g/dL和≥12 g/dL组的平均crSO2分别为64.5% (SD, 13.6)、68.2% (SD, 16.5)和67.8% (SD, 16.2)，但差异没有统计学意义(p = 0.5)(表2)。

总体而言，与输血前相比，输血后crSO2显著增加，估计平均增加1.82个百分点(95% CI, 1.23-2.40)，p < 0.001(图3B)。输血前血红蛋白水平较低的组，输血后crSO2水平的有较大改善(图4)。输血前血红蛋白水平较低的组输血后与输血前相比，crSO2水平的增加较小。输血前血红蛋白<10 g/dL、10-12 g/dL和≥12 g/dL组的平均升高幅度分别为1.2% (SD, 5.7)、2.0% (SD, 8.0)和2.0% (SD, 7.5)，但差异无统计学意义(p = 0.5)(表2)。

830例输血事件中有54例输血前crSO2测量值 <40%(6.5%)， 54例中有15例(27.8%)输血后crSO2测量值≥40%。830例输血事件中有112例(13.5%)输血前crSO2测量值<50%，其中30例(26.8%)输血后crSO2测量值≥50%。与所有年龄组和ECMO支持型组相比，ECPR后新生儿输血前平均crSO2最低(60.5%)(新生儿与儿童心脏、ECPR或肺支持类型)(表3)。然而，新生儿与儿童ECMO支持类型在输血后与输血前crSO2的平均变化方面没有显著差异(表3)。

在一个评估输血后与输血前crSO2变化和输血前血红蛋白之间关系的线性混合效应模型中，根据年龄、诊断类别和输血前crSO2值进行调整，输血前的crSO2值与输血后与输血前的crSO2变化呈负相关(系数为- 0.298, p < 0.001)。然而，三个输血前血红蛋白组输血后与输血前的crSO2变化没有差异(p = 0.15)。

与其他诊断组相比，心脏手术患者输血后与输血前的crSO2变化的线性回归斜率较低(图5)。因此，我们设计了一个模型，允许手术心脏诊断类别与输血前crSO2值之间的相互作用。虽然诊断类别和输血前crSO2值之间的相互作用是显著的(p < 0.001)，但在调整年龄、诊断类别和输血前crSO2值后，输血前血红蛋白组的crSO2变化仍然没有差异。

ECMO适应症在新生儿和儿科人群中持续增加。随着越来越多的证据表明输血与发病率增加有关，建议新的模型以允许更仔细的评估氧供来更好地指导ECMO的输血实践是势在必行的。脑血氧定量法提供大脑区域组织氧合的实时数据，并易于在床边检测。我们报告了一项回顾性观察性研究，对111名接受ECMO治疗的儿童在8年期间的830例RBC输血事件进行了研究。据我们所知，这是这方面样本量最大的队列研究，旨在调查红细胞输注与ECMO儿童脑区域组织氧合之间的关系。我们发现输血导致crSO2显著增加，这在输血前crSO2较低的儿童中最为明显。在未调整和调整分析中，三个输血前血红蛋白组(<10 g/dL, 10-12 g/dL和≥12 g/dL)的crSO2平均变化无差异。此外，大多数患者输血前的crSO2≥50%，目前尚不清楚输血后与输血前相比，crSO2的1.82个百分点平均增加量是否具有临床意义。最后，在输血前crSO2<50%的患者中，112例输血中只有30例(26.8%)导致输血后crSO2升高≥50%。

用近红外光谱实时监测脑血氧测定在临床环境中具有识别、及时处理和预防神经系统糟糕预后的潜力。在ECMO支持的情况下，研究发现无论是儿童还是成人患者，低饱和crSO2都与较差的短期神经系统预后相关，包括急性脑损伤[17,18,21,22]。在围手术期，crSO2下降与更差的神经发育、更长的PICU住院时间有关[12,13,23,24]。脑NIRS的使用在心脏术后患者中已经变得普遍，并且正在进行关于脑NIRS的使用以及儿童心脏人群脑rSO2与神经发育结局之间关系的研究[20,25-26]。最后，脑氧饱和度测定被用于比较体外循环期间的不同灌注策略之间的差异[27,29]。虽然目前没有指导临床环境中脑氧监测的指南，但由于与较差的神经预后相关，crSO2饱和度<40%或50%是最常用的阈值[30-31]。

需要进一步研究儿童患者组织氧合与红细胞输注需求之间的关系。TAXI的建议提供了基于血红蛋白浓度的儿科输血指南，但建议未来使用生理指标和氧稳态失衡的生物标志物结合血红蛋白浓度来指导儿科输血决策。建议研究的指标包括生命体征变化、乳酸血症和组织氧提取增加所导致的rSO2减少[32]。这些标志物的输血阈值尚未得到验证。近红外光谱(NIRS)测定的脑rSO2用于监测局部脑氧脑rSO2是一个很有前途的指标，可以整合到输血决策中，因为细胞对氧合不足的代偿将在无氧代谢的相关证据出现之前表现出来[33]。由于代偿性提高心输出量的能力受损，接受ECMO或做过心脏手术的儿童在生命体征改变前也可能出现crSO2降低[34-35]。脑rSO2已用于成人ECMO监测即将发生的缺氧脑损伤和降低不良神经系统事件的可能性。

在成人中已证实输血后crSO2升高。成人研究使用骨骼肌rSO2和急性等血量血液稀释引起的贫血来研究NIRS作为输血触发因素[32]。Orlov[36]等人证明，与输血前氧提取正常的患者相比，输血前氧提取增加的患者输血后氧提取显著减少，这表明只有组织开始代偿受损的氧稳态的患者才从输血中受益。其他几项成人研究也得出了类似的结论：输血后的耗氧量只有在基线改变后才会改善。我们的研究表明，同样的现象也可能发生在儿科ECMO患者身上[37]。关于儿童心脏人群方面的文献较少且没有结论性的数据。在一项对15名输血前血红蛋白中位浓度为8.4克/分升的心脏手术后患儿的研究中，10-15ml/kg的红细胞输送显著增加了氧输送，但并未改变耗氧量。

这项研究有几个局限性。在研究期间虽然没有技术或设备的变化，但是机构ECMO抗凝方案在2017年进行了更新，以减少监测抗凝的实验室检测数量(例如，当有肝素耐药的证据时，如未分离肝素输注速率在24h内增加两倍以上，或输注速率> 40u/kg/ h等，将获得血栓弹性图或抗凝血酶活性)。出血或溶血可能在输血指征中起作用。因持续出血而大量输血和随后的液体负荷过重可能影响组织灌注。ECMO的适应症和CO2分压的改变也可能对脑血管反应性产生影响，影响脑灌注。不同患者组间需要Ecmo的输血指征可能存在差异，这可能导致脑灌注的改变。我中心2016年实施了新的输血指南，详见方法部分。尽管有这些指导方针，仍有患者输血时血红蛋白水平高于10g/dL的既定目标。最后，脑氧饱和度测定存在潜在的测量误差，可能无法反映重要的微血管和局部氧输送变化。

在接受ECMO支持的新生儿和儿童患者中，输血后脑区域组织氧合有显著增加，尽管临床意义有待进一步研究。在输血前脑区域组织氧合较低的患者中，这种效果最强。在未调整和调整分析中，三个输血前血红蛋白组(<10 g/dL, 10-12 g/dL和≥12 g/dL)的crSO2平均变化无差异。虽然在重症监护病房crSO2是常规监测，并已被建议作为输血决策的生理指标，但需要进一步研究以了解其在ECMO支持下危重儿童红细胞输血中的应用价值。