青委专刊 | 心脏手术后长时间VA-ECMO的特点和结果：心脏切开术后体外生命支持（PELS-1）队列研究

心脏手术后长时间VA-ECMO的特点和结果：心脏切开术后体外生命支持（PELS-1）队列研究

大多数心脏切开术（post-cardiotomy，PC）体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）持续时间小于7天。但是与以往长时间运行的研究结果是有矛盾的。本研究调查了患者特征、短期长期预后与PC ECMO持续时间的相关性，聚焦在长时间运行ECMO患者（＞7d）。

回顾性观察性队列研究。

2000年1月至2020年12月期间，来自16个国家的34个中心。

2000年-2020年PC ECMO的成人患者。

无。

根据ECMO持续时间分组，比较各组患者的特征、住院和出院后结果。将ECMO持续时间大于7天的亚组患者分为存活组和非存活组进行比较。主要研究终点是住院死亡率。2021例PC ECMO患者，根据ECMO持续天数分组为0-3天（=649[32.1%]）、4-7天（=776[38.3%]）、8-10天（=263[13.0%]）和大于10天（=333[16.5%]）。各组间的术前和手术特征无显著差异。然而，较长的ECMO持续时间与多种并发症相关，包括出血、急性肾损伤、心律失常和脓毒症。住院死亡率呈U型曲线，ECMO持续时间为4-7天的患者最低（n = 394,50.8%），ECMO支持时间大于10天的患者最高（n=242,72.7%）。各组间出院后生存率无显著性差异。在ECMO持续时间大于7天的患者中，年龄、合并症、瓣膜疾病和复杂的手术过程与死亡相关。

近30%的PC ECMO患者持续时间超过7天。PC ECMO持续7天后的住院死亡率增加，尤其是在接受瓣膜和复杂手术的患者或有并发症的患者，但出院后的长期预后与支持时间较短的PC ECMO患者相近。

在过去的几十年里，ECMO越来越多地用于PC休克。PC ECMO用于辅助一段时间的心功能障碍，这种心功能障碍可能是由长时间的心脏阻断、心肌保护不足、围手术期心肌缺血/梗死或心律失常引起的，并且可能因术前心功能不良或急诊手术而加重。

一般情况下，PC ECMO支持时间为3-7天(4-6天)。最初的24-48小时可能需要克服急性不稳定和代谢紊乱。后续的几天允许进一步的心脏和其他器官恢复，同时以液体负平衡和克服术后全身炎症为目标。一旦在急性期后出现心脏恢复的迹象，应进行ECMO脱机尝试。恢复和后续成功脱机的时间是可变的，难以预测。以往经验建议3-7天，但这主要基于临床经验和观察性研究，更长时间的ECMO运行可能对患者有利。事实上，最终心脏恢复的持续时间可能取决于损伤机制(即休克或心肌梗死)和临床表型(即主要是右心室[RV]或左心室[LV]衰竭/双心室衰竭)。此外，因出血、其他侵入性手术、心动过速或感染而进行的开胸手术可能会对康复患者造成额外的伤害，并可能延迟成功脱机。

关于PC ECMO运行时间的证据尚不清楚，尽管一些研究表明PC ECMO运行时间越长与死亡率增加有关；各研究ECMO持续时间的效应大小存在较大差异。然而，相比之下，在大型meta分析中，ECMO持续时间并未被确定为死亡率的独立决定因素。然而，通常被认为是ECMO相关并发症的危险因素，如感染、出血和神经系统事件，这些并发症反过来又影响PC ECMO持续时间。目前关于确定较长时间PC ECMO运行后预后成功的患者的观察性研究较缺乏。

本研究调查了心脏切开术后体外生命支持(PELS-1)研究中的患者，这是一项大型的多中心回顾性PC ECMO研究。在本研究中，目标是根据PC ECMO持续时间来描述患者及其临床结果，重点关注那些接受ECMO支持超过7天的患者，假设PC ECMO持续时间超过7天的患者可能有良好的结果。

PELS-1是一项回顾性、多中心、观察性研究(临床试验。gov：NCT03857217)，该研究于2000年1月至2020年12月期间在来自16个国家的34个中心接受ECMO心脏手术后支持的成人患者（≥18年）。所有的PELS-1调查都是按照机构的伦理标准和赫尔辛基宣言（1975年）进行的。主要机构审查委员会（IRB）通过主要中心的医学伦理审查委员会批准（马斯特里赫特大学医学中心+，马斯特里赫特，荷兰，IRB批准METC-2018-0788,2019年2月27日，心脏术后体外生命支持研究[Post-Cardiotomy Extra-Corporeal Life Support Study，PELS]）。基于研究的回顾性性质、所执行的程序的紧急情况以及共享数据的假名化，本研究放弃了知情同意的需要。根据该领先中心的方案，所有中心都获得了IRB的批准。

在本研究中，分析了所有在PELS-1研究中接受PC ECMO和已知ECMO支持时间的成年患者。排除标准为：未知存活状态，非VA-ECMO支持模式、出院后或术前ECMO、非心脏手术后ECMO、ECMO植入与心脏手术住院不严格相关。

由各参与医院的当地调查人员使用专门的电子病例报告表格，根据预定义的变量和结果定义收集数据。本研究的主要结局是住院死亡率，有两个更具体的定义:ECMO死亡率(如果患者在PC ECMO支持下死亡)和脱机后死亡率(如果患者在脱机后但在出院前死亡)。次要结局包括住院时间、院内并发症、术后手术(经皮冠状动脉介入治疗、心脏手术和血管手术)、院内死亡原因和长期生存状态。

根据PC ECMO支持时间（0-3、4-7、8-10、＞10d）将患者分为四组。分类变量用数字和中位数（四分位间距）表示，连续变量用平均值和标准差表示。分类资料比较采用卡方检验，连续变量采用K-W检验。如果四个ECMO支持时间组之间存在显著差异，则进行事后比较，并通过Bonferroni校正进行调整。设计了堆叠条形图来表示每个分类变量内的水平分布，并在研究组之间进行比较。生存率分析采用Kaplan-Meier曲线，采用log-rank检验评估生存率的差异。

PELS-1研究共纳入2163例患者。本研究对2021例有完整的数据的患者进行分析，排除了遗漏主要结果患者（n=72）、VV-ECMO患者（n= 33）或遗漏PC ECMO支持时间数据的患者（n=37）。术前特征及总体人口分层见表1。

在手术特征方面，各组间，心脏移植(p=0.039)、主动脉瓣手术(p=0.046)、二尖瓣手术(p=0.029)的分布存在差异，然而，这些特征在各组中没有明显的增加或减少。见表2。

两组在PC ECMO适应证、置入时间和插管入路方面无统计学差异，见表3。

不同组间的并发症有所不同，特别是出血（p≤0.001）、心律失常（p＜0.001）、下肢缺血（p=0.030）、肠缺血（p=0.003）、腹部手术（p=0.015)、急性肾损伤（AKI）、肺炎、脓毒性休克、心脏手术和多器官功能衰竭（均为p＜0.001）。见表4。出血、心律失常、AKI和脓毒性休克的发生随着ECMO持续时间逐渐增加。

总体队列中住院死亡率为60.3%（n=1219），组间差异显著，4-7天组死亡率最低（n=394,50.8%），大于10天组死亡率最高（=242,72.7%；p＜0.001）。不同组的住院死亡时间点（ECMO运行中或撤机后）也有所不同(p＜0.001），图1。

总生存率主要受组间早期死亡率差异的影响(图1)，各组出院后的长期生存率相似(图2)。

敏感性分析显示，78%的研究人群在2011年至2020年期间接受了手术，术前和术中特征差异不大。ECMO持续时间层的分布是相似的，尽管与2000-2010年时代相比，2011-2020年接受了大于7天的PC ECMO的患者略多(31.5 vs.29.5%)。2011-2020年，按ECMO持续时间组划分的并发症分布和住院生存率分布与总体人群相当相似。

在PC ECMO持续时间大于7天（n=596）的患者亚组中，存活者更年轻，且伴有高血压、糖尿病或慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并症的频率较低。非存活者复杂的手术（＞3个）较多， 而主动脉、二尖瓣或三尖瓣手术的发生率较高。PC ECMO管理、左室减压、ECMO置入时间和插管入路在存活者和非存活者之间没有差异。并发症如出血、AKI、右心室功能衰竭、脓毒性休克和多器官功能衰竭在非生存组中更为常见。

本研究分析了不同PC ECMO持续时间患者的特征和结果差异。本研究纳入了超过2000例PC ECMO患者，并全面记录了ECMO相关并发症和包括长期生存在内的结局，有助于更好地了解PC ECMO持续时间与结局之间的关系。主要有五个发现。首先，长时间的PC ECMO支持较常见，近30%的PC ECMO持续时间超过7天。其次，术前和手术特征在ECMO持续时间组中没有显着差异。第三，术后并发症发生率(如出血、AKI、心律失常、感染性休克)随着PC ECMO持续时间的延长而增加。第四，结果显示住院死亡率呈U型曲线，接受4-7天ECMO支持的患者死亡率最低。在PC ECMO持续时间较长的组中，非存活者年龄较大，有更多的合并症，并且经历了更多的瓣膜和复杂的手术。最后，对于ECMO脱机和出院存活的患者，无论PC ECMO持续时间如何，长期生存率都是有利的。

PELS-1研究的数据显示，PC ECMO 7天内无法脱机的现象并不罕见，近30%的PC ECMO运行时间超过7天，16.5%的PC ECMO运行时间超过10天。这与Mariscalco等人的研究结果一致，他们报告36%的PC ECMO持续时间超过7天。相比之下，一些较早的研究主张在48-72小时进行早期重新评估，或者没有发现PC ECMO支持超过8天的存活者。这表明在这些危重患者的护理方面取得了进展，并突出了PC ECMO如何在相当数量的患者中更长和更复杂的运行。显然，这增加了工作人员和重症监护能力方面的需求、成本和资源，这可能是一个复杂的因素，取决于可用资源。

我们发现与PC ECMO持续时间相关的术前和手术特征只有很小的差异。长时间的PC ECMO患者趋于年轻化，最短PC ECMO时间组的射血分数比其他组高5%。然而，我们没有发现，例如，先前存在的低LVEF、术前休克、RV衰竭或高欧洲心脏手术风险评估系统与较长的PC ECMO持续时间组相关，这可能是临床直觉所提示的。这与早期研究的结果一致。此外，人们可能会认为，不同病因的PC性心力衰竭(休克、心肌梗死、心律失常)可能需要不同的心脏恢复时间，但我们没有发现ECMO适应症与ECMO持续时间之间的关系。

在当前和以往的研究中，长时间ECMO支持通常与并发症密切相关，不同的作者已经注意到ECMO支持器官功能和促进心脏恢复的作用与ECMO相关并发症风险之间的微妙平衡。由于先前的体外循环对凝血级联、全身抗凝和ECMO诱导的凝血障碍的影响，出血在PC ECMO人群中经常发生。Mariscalco等人也观察到，在我们的研究中，ECMO持续时间较长的组中高达50%的患者需要开胸手术。然而，在解释与PC ECMO持续时间相关的因果关系时，需要谨慎。较长的ECMO暴露时间、抗凝和ECMO诱导的凝血功能障碍可能会促进出血，但由于克服新的损伤需要时间，开胸手术也可能是推迟ECMO移植的一个原因。对于心律失常也是如此，我们发现心律失常与ECMO持续时间有关，但也可能是延长ECMO时间的原因，而不是结果，以确保心律稳定。未来详细的观察研究，记录并发症发生的时间和心脏恢复的细节可以帮助解决这个问题。最后，生存偏差也可能在PC ECMO持续时间组的并发症发生率中发挥作用。

早期对PC ECMO和VA ECMO的研究显示，总体死亡率与PC ECMO持续时间呈U型曲线，4-7天组死亡率最低。先前已确定不受控制的出血和不可逆休克是PC ECMO短期高死亡率的原因。在本研究中，与持续时间较长的ECMO组相比，出血更常被视为死亡原因。对于长时间的PC ECMO运行，上文讨论的ECMO持续时间与并发症的关系与ECMO支持7天后生存率的下降是平行的。这可能是由于不成功的心脏恢复和并发症引起的额外器官损伤的复杂相互作用的结果。事实上，在持续时间大于10天的PC ECMO患者中，多器官衰竭是最常见的死亡原因，其次是持续性心力衰竭和败血症。ECMO持续时间组之间的死亡时间也不同(图1)，在ECMO持续时间较长的组中，更多的院内死亡发生在撤机后。在我们的队列中，这种所谓的“ECMO间隙”确实与并发症有关。因此，一些作者主张在支持5-7天后重新评估PC ECMO的有效性，因为成功脱机的机会下降。本研究支持这一观点，考虑了感染和败血症等可治疗的并发症，并对脱机失败的原因进行了结构性评估。PC ECMO持续时间大于7天的组显示，与存活者相比，非存活者是年龄较大的患者，他们有更多的合并症，如糖尿病和COPD，并且接受了更多的瓣膜和复杂的外科手术。非存活者也有更多的AKI，这可能导致较低的生存机会。所有这些因素加在一起可能有助于决定是否延长7天后的支持，这是复杂的。因此，多学科团队应该照顾长期进行PC ECMO支持的患者，最好在手术前评估患者的个人因素。

关于ECMO持续时间对其他VA ECMO适应症结果影响的文献很少。ELSO的一项分析显示，在接受VA ECMO治疗的混合队列中，死亡率也呈u型曲线，并且他们无法确定ECMO持续时间超过12天时死亡率增加。心肌炎和心脏移植后患者的ECMO持续时间较其他类别患者长，预后较好。

虽然在本研究中，7-10天的患者住院死亡率高达58.6%，需要PC ECMO支持10天以上的患者住院死亡率高达72.7%，但存活出院的患者的长期预后并没有因支持时间的长短而差异。换句话说，这一重要的观察结果表明，存活时间较长的PC ECMO患者出院后仍有很好的生存机会。考虑到成功脱机的可能性越来越小，在7天的支持后重新评估是合理的，但目前的结果表明，自动撤除PC ECMO是徒劳的，这种方法甚至可能是有害的。然而，识别那些在ECMO支持超过7天后有合理机会获得良好结果的患者仍然是一个挑战。

未来的研究应更详细地关注并发症的时间过程和相互作用、PC ECMO持续时间和心脏恢复。这可能有助于个性化决策关于长时间PC ECMO支持与及时启动长期治疗(LVAD，移植)的有效性，或对没有其他选择的患者进行姑息治疗。

本研究的回顾性性质阻止了任何因果推论。此外，PC ECMO回顾性观察性研究，由于设计存在适应症和生存偏倚的混杂，可能在比较不同PC ECMO持续时间亚组时产生影响。尽管PELS是全面的，但关于ECMO启动标准、方案、脱机策略、连续动脉乳酸浓度、纵向/连续数据、血管加压药和正性肌力药物使用的具体数据未被数据库捕获，因此不能纳入本研究。同样，没有收集并发症发生的确切时间，撤除PC ECMO支持的原因可能因参与医院政策而异。20多年的研究时间一方面保证了对PC ECMO的全面概述。另一方面，研究期间PC ECMO护理的差异可能发生了变化。进行敏感性分析以控制这些因素，结果具有可比性。不能排除与先前报道的系列部分重叠。特别是，我们估计与Schaefer等人的研究有重叠。

PC ECMO后的住院死亡率为U型，在PC ECMO运行4-7天后的死亡率最低。近30%的PC ECMO患者需要超过7天的支持。较长的PC ECMO支持与更多的并发症相关，如出血、AKI、脓毒性休克、多器官衰竭，死亡率增加。这就证明了在对PC ECMO进行±7天后进行关键的重新评估。在重新评估中应考虑AKI、右心室衰竭和多器官衰竭等并发症，以及年龄、合并症、瓣膜和复杂手术，因为这些特征在PC ECMO运行时间较长的非存活患者中更常见（＞ 7 d）。未来详细的观察性研究应阐明ECMO治疗时间与并发症之间的关系，这可能有助于更好地识别那些在较长时间的PC ECMO运行后有合理的住院生存机会的患者。