青委专刊 | 全磁悬浮左心室辅助装置植入后的生存预测

全磁悬浮左心室辅助装置植入后的生存预测

临床试验可为疗效提供重要信息，但预测结果的个体化风险评估在指导治疗方面也很重要。

建立一种患者特异性风险评分，以预测HeartMate 3（HM3）左心室辅助装置（LVAD）植入后1年和2年的生存率。

该研究是一项多中心研究，研究对象是在2014-2018期间接受全磁悬浮HM3 LVAD支持治疗的2200名患者。所有患者被随机分配到推导队列（n = 1540）或验证队列（n = 660）。筛选潜在模型纳入的单因素死亡率预测因子，建立多变量Cox比例风险回归模型，并评估其性能（判别和校准）。

年龄、既往心脏手术（冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术）、低血钠、高血尿素氮（BUN）、小左心室、右心房压力与肺毛细血管楔压力（RAP/PCWP）比值＞0.6是显著的死亡危险因素。验证队列的受试者工作特征（ROC）分析显示，1年时的曲线下面积（AUC）为0.76（95% CI: 0.70-0.81），2年时的为0.71（95% CI: 0.66-0.77）。风险五分位数的预测生存率和观察生存率之间的偏差很小，1年和2年的Pearson相关系数分别为0.986和0.994。在高于平均生存期、位于平均生存期和低于平均生存期三组中观察死亡风险，死亡风险从一个三分位数到下一个三分位数增加了2倍。

本研究建立了一种实用、易于使用的HM 3生存风险评分（包含6个组成部分），以准确预测HM3 LVAD植入后1年和2年的生存率。当考虑接受HM3 LVAD治疗时，生存风险评分可提供个体化生存评估，以促进共同决策。

在过去的几十年里，LVAD已经成为对药物治疗难治性晚期心力衰竭患者至关重要的延长生命的治疗方法。随着临床经验和泵技术的进步，LVAD患者的生存率显著提高，甚至在不符合心脏移植条件的患者中也广泛使用。在这项试验中也对克服血液相容性相关不良事件（新发泵血栓形成、缺血性和出血性中风以及非手术性出血）的方面进行了研究。该项研究显示在HM3 LVAD支持下，2年生存率为79%，这也在批准后的阶段试验中得到了进一步证实。与其他泵相比，接受HM3 LVAD植入的患者具有更高的生存率，减少了医疗资源的浪费，而且它适用于不同地理位置的人群。

决定植入LVAD辅助治疗这一过程是比较复杂的，如果通过临床团队、患者和护理人员的共同决策，可以大大提高决策效率。因此这就需要利用风险模型来预测LVAD治疗的个体化生存率，以指导患者的选择，并帮助患者及其家属了解医生建议治疗的益处。然而，在当今LVAD时代，HM3 LVAD作为全球主流的植入泵，仍缺乏风险分层工具。由于晚期心力衰竭治疗选择的动态变化，以及新型LVAD的改善结果，在老一代泵的背景下得出的风险评分可能不适合指导当今的决策。

本研究的主要目的是建立和验证一个有用的、患者特异性的HM3生存风险评分，为讨论和评估HM3 LVAD植入候选人提供信息，并建立一种高度实用的工具，使用常用术前参数来预测HM3 LVAD植入后个体1年和2年的生存率。

HM3 试验组包括一项随机关键试验和一项持续准入协议队列试验。在2014年至2016年期间的美国69个中心，有1028名患者参与关键试验，通过随机分配，515名患者接受HM3植入。在2016年至2018年期间的持续准入协议队列中，有1685名患者植入了HM3 LVAD。纳入的患者包括用于桥接移植和终点治疗的患者。HM3纳入和排除标准采用先前已发布的标准。所有患者随访2年或直至研究结果（死亡、心脏移植、永久性HeartMate 3移除或停用或停药）。该试验获得了所有患者或其授权代表的书面知情同意，研究方案得到了所有机构审查委员会的批准。

MOMENTUM 3试验组合共有2200名患者植入了HM3 LVAD。使用70：30的比例（1540：660名患者）将HM3患者随机分配到推导队列或验证队列。整个模型开发过程是使用来自推导队列的数据进行。在验证队列中独立评估风险评分的效能。

采用Cox比例风险模型评估HM3支持下的长期生存。审查事件包括心脏移植、永久性装置植入或失活、以及研究退出。预测结果是植入后1年和2年的生存率。从基线到植入后1年发生的累积死亡被计算为1年时间点的失败事件，从基线到植入后2年发生的死亡被计算为2年时间点的失败事件。

通过一系列单变量分析，以筛选潜在的基线预测因素，包括人口统计学变量、病史、实验室值、超声心动图数据和血流动力学。除非存在临床相关的阈值（例如，右心房压力与肺毛细血管楔压[RAP/PCWP]比值>0.6），不对连续变量进行二分类。对于左心室舒张末期尺寸（LVEDD），验证了<6 cm和<5.5 cm的阈值。由于先前发现植入例数较少的中心是死亡率的预测因子，将植入例数≤16个（第25百分位数），确定为植入例数较低的中心。在单变量分析中将满足P < 0.10阈值的参数纳入多变量模型。此外，未满足单变量分析或逐步选择的P值阈值预先指定的人口统计学变量（目标治疗、女性性别、黑人种族和机械辅助循环支持机构间登记）被强制纳入多变量模型，以确保它们不是独立的预测因子。由于这些变量在多变量模型中都不是显著的预测因子，并且没有改变最初选择的其他协变量的纳入，因此我们没有将它们纳入最终模型。

利用单因素分析中确定的参数，采用逐步选择的方法建立多变量Cox比例风险模型，停留标准为P < 0.05。避免在同一模型中输入高度相关的变量（如血红蛋白和红细胞压积）。对多变量模型中与性别和种族的显著相互作用进行了测试，以确定它们是否改善了模型拟合。如果一个相互作用项改善了模型拟合，并导致赤池信息标准比没有相互作用项的模型低10分以上，则考虑将其纳入最终模型。最终的HM3生存风险评分（HM3RS）是基于包含选定协变量的多变量模型的参数估计，使用完整的案例分析。通过评估基于鞅的残差的累积总和来检验比例风险假设。利用Breslow评估器生成幸存者函数。所有统计分析均采用SAS 9.4进行。

在LVAD植入后1年和2年，采用随时间变化的ROC曲线分析来评估辨别效能。随时间变化的ROC曲线及其曲线下面积（AUC）统计量为95% CIs，采用加权逆概率法进行估计。采用基线至1年或2年之间的累积死亡构建ROC曲线。由于风险评分仅使用基线数据生成，时间相关的ROC曲线测量评分随时间的预测能力和目标时间远离基线而变化。为了确定缺失数据对模型性能的潜在影响，进行敏感性分析以评估AUC，并将所有缺失值作为验证队列中报告值的中位数。

通过将验证队列划分为风险评分的五分位数来评估HM3RS的效能。将每组的平均预测生存期与观察生存期进行比较。用Pearson相关评估1年和2年观察和预测生存率之间的线性关系。

在推导和验证联合队列中，根据HM3RS分位分布将患者分为3组：高于平均生存期（第一HM3RS分位）、平均生存期（第二HM3RS分位）和低于平均生存期（第三HM3RS分位）。计算HR以确定随着HM3RS分值的每一次增加，死亡风险升级。

使用慢性心力衰竭荟萃分析全球组（MAGIC）评分，评估HM3支持与个体持续药物治疗的1年获益预期。MAGGIC评分由13个预测因素组成：年龄、较低射血分数、纽约心脏协会功能等级、血清肌酐、糖尿病、β-受体阻滞剂、较低的收缩压、较低的体重、自诊断以来的时间、吸烟者、慢性阻塞性肺病、男性、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。MAGGIC评分根据心力衰竭的危险因素分配一个整数评分，以预测心衰患者(非LVAD)1年和3年的死亡率。计算MAGGIC评分和HM3RS预测之间死亡率的相对和绝对差异，以证明HM3左室辅助治疗的潜在益处，探索HM3RS可能用于指导以患者为中心的讨论手段。

推导队列（n = 1540）和验证队列（n = 660）的基线特征见表1。推导和验证队列在很大程度上相似，其中，黑人患者较少（26.2% vs 31.6%；P = 0.011），中重度三尖瓣反流发生率较低（27.6% vs 33.2%；P = 0.009）。在为期2年的研究随访中，推导队列中有271例（17.6%）死亡，验证队列中有120例（18.2%）死亡。第1年死亡率在两组间无明显统计学意义（分别为11.9%和13.0%）。

在单因素Cox比例风险模型中评估了30多个基线变量，其95% CI的风险比见补充表2。符合P < 0.10阈值的变量包括：年龄、黑人、目的治疗、心力衰竭缺血性病因、既往瓣膜手术或CABG、房颤史、实验室值（血清钠、血尿素氮[BUN]、肌酐、血红蛋白、血细胞比容）、血流动力学参数（AP、RAP/PCWP比>0.6、肺动脉搏动指数）、左心室小（LVEDD <5.5 cm）、中重度三尖瓣返流、HM3植入的量。

通过逐步选择后，在多变量模型中保留了以下重要的死亡率预测因素：年龄，既往瓣膜手术史或CABG，低血清钠，高BUN，LVEDD <5.5 cm， RAP/PCWP比值>0.6。在多变量模型中测试了风险因素与性别和种族的相互作用。尽管种族与RAP/PCWP比值>0.6变量之间存在显著的交互作用（P < 0.05），但在模型中加入这一交互作用项并没有显著改善模型拟合（AIC降低<10）。因此，在最终模型中避免了包含该交互项。参数估计和相关的风险比如图1所示。在计算HM3RS时，首先从个体血清钠水平（以mmol/L为单位）中减去MOMENTUM 3人群的平均血清钠（136 mmol/L），然后乘以参数估计值，得到正分数。

推导队列的平均HM3RS为2.69±0.66 （n = 1,312），中位数为2.69（范围：0.73-4.72）。验证队列的平均值为2.67±0.64（n = 541），中位数为2.66（范围：0.79-4.39）。推导和验证队列中的HM3RS分布如图2所示。

验证队列1年和2年的ROC曲线见图3。1年的AUC为0.76 （95% CI: 0.70-0.81）， 2年的AUC为0.71（95% CI: 0.66-0.77），表明HM3RS在验证队列中具有良好的鉴别能力。为了评估校准，根据HM3RS分布的五分位数将验证队列分为5组，并将平均预测生存率与1年和2年时间点的观察生存率进行对比（图4）。两个时间点的Pearson相关系数均>0.95，并显示出很强的线性关系。

在完整的病例分析中，有84.0%的患者计算了HM3RS。LVEDD测量数据缺失最多，2,200例患者中有279例（12.7%）数据缺失。在RAP/PCWP比值方面，2200例患者中有76例（3.5%）数据缺失。所有患者均有年龄、血清钠、BUN和既往心脏手术数据。在进行敏感性分析时，将所有缺失变量作为验证队列中可用测量值的中位数进行输入。1年的AUC为0.75（95% CI: 0.70-0.80），2年的AUC为0.70 （95% CI: 0.64-0.76）。

为了分析基于HM3RS观察到的生存结局，将患者群体按HM3RS分布的三分位数进行分层：高于平均生存期=第一分位数（HM3RS <2.41），平均生存期=第二分位数（HM3RS≥2.41和HM3RS <2.97），低于平均生存期=第三分位数（HM3RS≥2.97）。这三组在验证队列中观察到的生存率的Kaplan-Meier估计值之间存在显著差异（图5）。95% CI的存活率见补充表3。计算高于平均存活率组的死亡率，HM3RS基因每增加一次，死亡风险就增加约2倍。

为了比较HM3左心室辅助器治疗与持续药物治疗的预期获益，用MAGGIC评分预测无HM3支持的1年死亡率。推导和验证联合队列中个体MAGGIC评分和HM3RS 1年死亡率预测如图3所示。97.0%的患者HM3RS预测死亡率低于MAGGIC评分预测死亡率。当按HM3RS分组与MAGGIC评分预测死亡率进行分层时，HM3的平均预测相对死亡率降低范围为- 39%至- 74%。HM3RS与其他风险评分见补充图4。

本研究开发并验证了一种个性化的风险工具，可以准确预测HM3 LVAD植入后的1年和2年生存率。风险模型包括6个常用的植入前临床参数，包括:人口统计学变量（年龄和既往冠状动脉或瓣膜手术）、实验室数据（血清钠和BUN）、超声心动图参数（LVEDD）和血流动力学结果（RAP/PCWP比率）。实际风险评分具有良好的判别性和定标性。为了确保不同人群的个性化，专门测试了性别和种族特定的相互作用，发现它们并没有增强模型拟合。当分数以分位数汇总时，可将患者分为高于平均生存期、平均生存期和低于平均生存期的患者，每增加一个分位数，就会增加2倍的死亡率。这种风险工具可以为患者提供个性化的手术计划，并为临床医生提供与患者一起决策LVAD治疗的能力（如总图）。预测风险计算器的在线版本为https://codetoheal.shinyapps.io/HeartMate3RS/。

HM3RS包括了先前记录的变量，至少是单独的变量，用于预测晚期心力衰竭和LVAD植入的不良后果。高龄是HM3 LVAD植入后生存率较差的一个因素。心脏手术合并冠脉搭桥或瓣膜矫正是不良生存的重要标志。胸骨切开的病史会增加体外循环和主动脉阻断时间，术中出血和右心衰的可能性增加，特别是既往冠脉搭桥并伴有缺血性心肌病的患者，在手术过程中容易发生心肌缺血。最近一项研究发现，接受左心室辅助植入的缺血性心肌病患者更容易出现血管并发症、出血和术后心肌梗死，这些早期并发症会导致死亡率上升。

血清钠反映了充血程度和神经激素系统的激活，预示着晚期心力衰竭患者发病率和死亡率的增加。它可以很好的预测LVAD植入后的死亡率，是潜在心力衰竭严重程度的敏感指标。低钠血症与右心衰竭有关，这一重要的风险标志物甚至可能取代INTERMACS谱对晚期心力衰竭严重程度的评估。同样，较高的BUN反映了晚期心力衰竭患者肾功能受损和终末器官功能障碍，与LVAD后死亡率增加有关。

本研究模型选择LVEDD（<5.5 cm）作为死亡率增加的重要危险因素。同时评估了<6 cm的阈值，发现两个阈值的模型拟合和性能相似。HM3泵具有更小的流入导管轮廓和更大的血液相容性，适用于较小的左心室。因此，本研究在最终模型中使用<5.5 cm阈值。较小的心室增加了植入过程的技术挑战，并且由于心室相互依赖性而加重了右心衰。在较小腔室中，LVAD可能无法维持足够高的泵流量。较小的心室尺寸与存活率降低相关。在有创血流动力学指标中，RAP/PCWP比值增加是生存的有利预测指标。这种植入前血流动力学指标已被纳入多个风险评分，并被证明可预测左心室辅助后右心功能衰竭的发展。心力衰竭作为重要的预测因子，是晚期死亡的主要原因。

LVAD植入具有高风险，个性化风险评估对于指导共同决策非常重要。在以患者为中心的环境中，临床医生应在手术前就预期风险进行透明的讨论，因此提供个性化评估的能力对于实现这种预期是很重要的。奇怪的是，晚期心力衰竭患者往往高估了药物治疗的预期生存率。在慢性心力衰竭中，大多数患者高估了40%的生存率。HM3RS可用于讨论与单独药物治疗相比预期生存期增加的程度。例如，可以应用现有的风险评分，如MAGGIC评分或西雅图心力衰竭模型，并比较HM3 LVAD植入后预期的生存期限。在这种情况下，即使患者被分配到低于平均生存率的LVAD，与药物治疗相比，计算风险会有实质性的益处。这可以让患者在风险增加的情况下做出个人选择，继续进行LVAD治疗。我们认为风险评分不应该被用来拒绝挽救生命的治疗，而是提供一种明智的选择，避免对晚期心力衰竭的生存评估产生误差。风险评分可以帮助评估个人阈值，并做出更明智和协作的决策。该风险模型的另一个用途是改进桥接移植。HM3RS可以帮助对“稳定”的桥接接受者进行风险分层，完善器官分配策略，并改善LVAD作为晚期心力衰竭治疗的实施。

本研究建立并验证了一个实用的风险预测模型，该模型可以准确地预测晚期心力衰竭患者HM3 LVAD植入后的个体化1年和2年生存率。生存风险评分可用于提供个体生存评估，以促进在考虑HM3 LVAD治疗时的共同决策。