青委专刊 | 使用机器学习工具识别ECPR中高存活率的特征性人群

使用机器学习工具识别ECPR中高存活率的特征性人群

体外心肺复苏(ECPR)已被证明可以改善可电击复律心律（一般包含心室颤动和室性心动过速）引起的难治性院外心脏骤停(OHCA)患者的神经系统预后，提高患者生存率。但需要进一步优化对患者的选择，将这种资源密集型的治疗用于受益最大的患者。本研究试图使用机器学习(ML)工具创建一个选择模型来识别更适合接受ECPR的难治性心脏骤停患者。

本研究为回顾性队列研究，对连续376例难治性OHCA患者进行分析，其中301例接受ECPR和VA-ECMO治疗。我们对插管时常用的临床变量进行分析，并根据其预测神经系统预后的能力进行了排序。

接受ECPR治疗的301例患者中有119例(40%)在神经系统预后良好。在分析的11个变量中，插管时的心律、间歇或持续的自主循环恢复、从休克到ECMO建立的时间和乳酸水平是最佳预测因素。所有变量被整合到一个训练模型中，该模型在接收器工作特征曲线(AUC)下的样本内面积为0.89，误分类率为0.19。该模型的样本外验证的AUC为0.80，误分类率为0.23，具有良好的预测能力。

 机器学习可以建立一个分层风险模型来指导ECPR患者的选择。

在美国，每年有超过35万人遭遇院外心脏骤停(OHCA)。标准晚期心脏生命支持(ACLS)治疗对这些心脏骤停患者中近一半疗效甚微，导致OHCA患者生存率严重受限。有一些因素与心脏骤停后神经系统良好预后相关，包括:心肺复苏(CPR)的持续时间、实现自主循环恢复的时间(ROSC)、确保气道通畅的时间、心脏代谢紊乱、节律、年龄、旁观者心肺复苏、公共场所心脏骤停以及目击骤停等。

体外心肺复苏(ECPR)可以提高可电击复律心律引起的难治性心脏骤停患者的神经系统的生存率。ECPR能够及时改善灌注和组织氧合，但ECPR是一种资源密集型救助方式。因此，确定具有较高生存率的关键患者特征对于ECPR的推广至关重要。

机器学习(ML)工具越来越多地用于医学领域以完善临床评估。研究表明，ML衍生的风险评估优于目前临床实践中常规使用的风险评方法。因此，我们通过利用明尼苏达大学(UMN)-ECPR患者队列的数据建立基于ML的分层风险模型，该模型包含11个临床相关变量，这些变量在置管时可用。该模型有助于优化决策，在存活率相对高的患者中使用ECPR。

本研究已签署了UMN的ECPR协议。在2015年12月至2022年7月期间，共计连续376名患者入组，符合以下纳入标准则转到UMN:年龄18-75岁，OHCA伴有可电击复律心律(包括室性颤动(VF)或室性心动过速(VT))，经三次或以上除颤尝试或持续心肺复苏术后转为无脉性电活动(PEA)或无脉性心跳停搏，且预计转运至置管中心的时间小于30分钟。到达医院后，如果患者未能满足以下复苏标准中的1项或以上，则不予以ECPR:呼气末CO2≥10mmHg, PaO2≥50mmHg，或乳酸≤18mmol/L。符合上述标准的患者继续进行心肺复苏术，并接受紧急经皮外周静脉动脉体外膜氧合(VA-ECMO)插管。从进入心导管实验室到VA-ECMO上机的平均时间为5分钟。若存在ROSC，<20分钟被定义为间歇性ROSC，>20分钟被定义为持续性ROSC，间歇性ROSC (iROSC)患者纳入本研究分析。为了方便分析，我们根据VA-ECMO前的心脏节律和循环状态对患者进行分组。在到达导管实验室时，ROSC持续时间小于20分钟且存在难治性心源性休克(RCS)的患者被纳入心脏骤停后RCS组。所有RCS患者均为SCAI休克E期，即伴有即将发生的血流动力学障碍，乳酸≥5-10mmol/L，尽管最大剂量使用两种或多种血管降压药但收缩压仍大于90mmHg，且pH值<7.2。在到达导管实验室时，VT/VF、PEA或心脏骤停的患者根据上述标准相应分组。骤停至ECMO灌注时间(ATEPT)是指从紧急医疗服务(EMS)呼叫通知到VA-ECMO开始上机的时间。格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级(CPC)评分1-2级被认为神经功能预后良好。CPC评分在3-5级的患者被认为预后较差。所有患者入院后在ECMO插管前采集血样。

统计分析和机器学习

数据以连续变量的平均值或中位数表示。分类变量的比较采用卡方检验。包括性别或种族在内的所有患者中，有一个或多个预测性临床变量缺失值的患者不到1%。通过Logistic回归分析确定神经系统良好预后与以下临床变量的关系: 到达心导管实验室时的心律、iROSC、ATEPT、乳酸、pH、PaO2、PaCO2、年龄、旁观者CPR、电击次数和确保气道通畅时间。p值小于0.05认为有统计学意义。数据存储在UMN的研究电子数据捕获(REDCap)数据库中，并导出到JMP统计软件(SAS研究所，Cary, NC)和SAS软件(SAS研究所)。用于构建ML模型的预后变量包括年龄、ATEPT、从心脏骤停到气道通畅的时间、旁观者CPR、体外除颤次数、乳酸水平、iROSC、第一动脉血pH值、PaO2、PaCO2和插管前节律。采用JMP统计软件版本16(SAS Institute)和SAS软件版本9.4(SAS Institute)。301例患者随机分为训练集(80%，n=241)和验证集(20%，n=60)。11个预测变量被纳入一个随机模型，该模型确定了大多数预测变量。使用接收器工作特征曲线下面积(AUC)和误分类率来评估模型在训练集和验证集上的性能。我们还根据神经系统良好预后的似然比对有序变量进行了排序，并绘制了发现错误率调整后的p值，以单独观察预后变量。

2015年至2022年间，共有376名患者接受了UMNECPR项目的评估。其中，75例患者因未能通过以上复苏标准被排除 (图1)。由于复苏标准不达标而被排除在ECPR外的比率在心脏骤停患者中更高，32例中有16例(50%)排除，157例VF中有38例(24%)排除在外，103例PEA中有21例(20%)排除 (p≤0.001;图2)。RCS组没有患者被排除。在所有患者中，RCS组的神经系统良好预后率更高。各组神经系统预后良好比例如下：RCS组84例患者中有66例(79%)， 157例VF患者中有35例(22%)，103例PEA患者中有16例(16%)，32例心脏骤停患者中有3例(9%)(p<0.01)。VF组、PEA组和心脏骤停组的生存率无统计学差异(图2)。采用VA-ECMO插管的ECPR方案患者生存率如下：VF组119例患者中有35例(29%)，PEA组82例患者中有16例(20%)，心脏骤停组16例患者中有3例(19%)，组间无统计学差异。

301例VA-ECMO插管的ECPR患者平均年龄59±16岁，80%为男性。73%的患者是白种人，27%是非白种人(大都市地区的代表)。根据ECMO插管时的心律比较纳入研究患者的临床特征(表1)。RCS、VF和PEA患者接受旁观者CPR的比例高于心脏骤停患者(p<0.05)。RCS组的ATEPT(40±26min)明显低于VF组(61±20min)、PEA组(59±23 min)和骤停组(65±20min)(p<0.01)。VF、PEA和心脏骤停之间的iROSC发生率无统计学差异。与VF组(12±4.7mmol/L)、PEA组(12±4.7mmol/L)、骤停组(11±7.0mmol/L)相比，RCS组初始动脉血气乳酸(8.7±4.4mmol/L)显著降低(p<0.01)。RCS组初始动脉血气pH值(7.2±0.18)明显高于VF组(7.0±0.19)、PEA组(7.0±0.25)和心脏骤停组(7.0±0.23)(p<0.01)。RCS组动脉PaCO2(49±18mmHg)与PEA组(58±36mmHg)相比更低(p<0.05)。组间动脉血PaO2均无统计学差异。

基于神经系统良好预后似然比的秩序变量显示，插管前心律(似然比=74,p=2.0×10-17)、iROSC(似然比=69,p=9.6×10-17)、ATEPT(似然比=61,p=6.9.1×10-18)和乳酸(似然比=39,p=5.9×10-10)最具预测性(图3)。然后，使用随机森林方法将所有变量整合到训练模型中，其包含100决策树(图4A)。在随机森林模型中插管前心律、ATEPT、iROSC和乳酸是最重要的变量(图4B)。在训练集上进行评估时，最佳随机森林模型的AUC为0.89，误分类率为0.19 (图4C)。验证集的AUC为0.80，误分类率0.23(图4D)。我们还根据VF组、PEA组和骤停组(均为难治性骤停)的患者制定了专门的训练模型。训练模型的AUC为0.80，误分类率为0.19。验证集的AUC为0.72，误分类率为0.23。

我们根据对上述最佳随机森林中决策树的结构和变量重要性的检查，推导了一种基于规则的ECPR决策算法（图5）。该算法的分支逻辑是将患者根据神经系统有利生存率分成各亚组，医护人员根据严格或宽松的患者选择标准以及当地资源水平快速分析决策VA-ECMO与否。当在验证集上进行评估时，导出的决策算法的表现与最佳随机森林模型非常相似，AUC为0.81，错误分类率为0.23，从而获得了合理的预测能力。

ECPR是一种资源密集型医疗模式，因此应优先应用于神经系统预后及生存率最高的患者群体。本研究在一种分层风险决策树中制定了由突发性心律引起的难治性心脏骤停患者的ECPR选择标准。使用这些决策模型后，ECPR可以选择患者亚群，从而最大限度地利用他们的可用资源和他们对不良结果的承受度。根据以往结果来看，缺乏ROSC、复苏时间延长、存在无电击心律以及严重的内环境代谢紊乱已被确定为ECPR患者生存的不利特征。在我们的研究中，即使复苏时间延长，与在VF、PEA或心脏停搏中进行心肺复苏的患者相比，在插管时有iROSC但正在进行的RCS符合SCAI休克E期标准的患者在神经方面预后最好。事实上，RCS组在接受ATEPT治疗40分钟后生存率仍高达79%。虽然我们研究中的所有患者在延长OHCA后都有RCS，但相较于之前的心源性休克临床结果明显改善。与我们前期研究结果的显著差异可能是由于整体救治和维护水平的提高（包括入院前复苏、ECMO置管以及置管后管理等）。

本研究利用ML构建具有足够判别能力的预测神经系统预后的预测模型。在患者人群中收集的所有变量中，我们明确了插管前心律、ATEPT、iROSC和乳酸水平是最能预测生存率影响因素。这些变量在ECMO插管前都很容易获得，便于构建基于规则的决策树，以识别从ECMO中获益最大的患者(图5)。在验证队列中观察到的较低误分类率主要是由于我们所有患者的随机80:20分组。因此，在构建预测模型和执行内部验证的样本大小之间存在权衡。

在美国，OHCA术后神经功能预后良好的总生存率约为7.1%。已经确定了与心脏骤停结果相关的多个因素，包括心肺复苏术持续时间、实现ROSC时间、从休克到气道通畅的时间、心脏代谢紊乱、呈现节律、年龄和旁观者心肺复苏术。在对具有可电击复律心律的ECPR患者的研究中，我们发现插管前节律、ATEPT、iROSC和乳酸水平与神经学预后良好相关性最强。年龄、旁观者CPR、确保气道通畅的时间、插管前PaO2、PaCO2、pH值和电击次数的预测能力较低。仅接受标准ACLS治疗的患者与接受ECPR治疗的患者预后指标的比较尚未明确。相较于仅接受标准ACLS的患者，ECPR患者接受ECMO对心律和ROSC更有保障。相比之下，与神经系统恢复相关的因素，如低血流状态持续时间和充分的复苏前准备，预计会对标准ACLS和ECPR患者产生影响。

这些变量在ECPR人群中的相关性可以在最近的两个ECPR试验的前提下进一步研究。具体来说，INCEPTION试验纳入了所有出现心律失常的OHCA患者，随机分为ECPR组和常规CPR组。结果表明两组的神经系统良好出院率相似，约为20%。除了包括所有节律外，我们的研究与INCEPTION试验还有几个主要差异。在INCEPTION试验中，如果患者在心脏停搏后15分钟内出现ROSC被排除。总体而言，INCEPTION试验中28%的患者发生ROSC，尽管这也包括可能不需要ECPR的持续ROSC患者。我们证实了28%的病例中存在iROSC与停搏后RCS，但这些患者不能直接与INCEPTION试验进行比较，因为在我们的研究中稳定的ROSC患者未进行ECPR。在INCEPTION试验中，37%的患者经历了iROSC，而在我们的研究中，这一比例为47%。此外，INCEPTION试验中从心脏骤停到ECMO上机的平均时间为74分钟， ECPR组中只有66%的患者成功建立VA-ECMO。相比之下，本研究纳入患者ATEPT时间为56分钟，100%的患者成功启动VA-ECMO。Prague OHCA研究也将难治性OHCA患者随机分为ECPR组和标准ACLS组。在意向治疗分析中，ECPR组在180天的神经良好预后方面没有明显的优势。然而，正如最近的一项详细的二次分析所述，当调整从ACLS到ECPR的交叉事件、院前ROSC和初始心律等影响因素时，ECPR与更高的生存率相关。总的来说，不同研究在用ECPR治疗难治性OHCA后，心脏骤停期间不同患者预后各不相同。

我们的研究可能受益于ECPR和VA-ECMO的具有可电击复律和难治性心脏骤停的患者亚组建立了识别和风险分层路线图。在几个亚组中，该模型估计具有可电击复律心律患者的神经系统有利生存率比全国OHCA平均生存率高几倍。它强调了到达医院时的心律、ATEPT、iROSC和乳酸作为结果的主要指标的作用。与其他研究使用风险预测评分来指导ECPR的使用不同，我们的方法有以下几个优势。首先，本文提出的UMN-ECPR模型允许简化风险分层，可以在心脏骤停期间实时使用，仅使用四个现有的患者变量来确定是否使用ECPR和VA-ECMO，无需复杂计算。其次，在决定是否为心脏骤停患者试试ECPR时，可以根据当地医疗资源量情况个性化选择(图5)。第三，我们的研究确定了可能影响ECPR效果的关键临床参数，从而为ECPR的改进工作提供了目标。对于正在进行心肺复苏术具有心脏骤停、PEA或VF的律的患者，ATEPT45分钟是一个重要的阈值。重要的是，因为不同地域医疗资源存在差异，所以ECPR方案对不同比例的不良预后必须有风险承受能力。该模型允许ECPR医疗单位选择符合其风险承受能力的患者亚组。

局限性

本研究有几个局限性。本研究所有患者都有OHCA，这限制了数据预测院内心脏骤停患者预后能力。所有参加ECPR项目的患者都有可电击复律心律(VT/VF)，因此本研究结果无法推广到具有非电击复律心律的OHCA患者身上。另外，在病人转运过程中，无法监测有效数据。因此，本研究仅使用到达ECMO插管目的地时的节律和实验室数据。我们的研究包括多个紧急医疗服务点和多个ECMO置管地点，但ECMO维护和管理都在有经验的医疗中心，因此存活率可能无法直接推广。ECPR队列的样本量有限的，以至于亚组之间的一些显著差异可能无法辨别。将来更大的队列样本量可能允许整合更重要的变量或数值，以进一步完善模型。本研究模型虽然使用了插管时的数据和所述的患者选择方案，但整个模型时在VA-ECMO后导出的，这种方法可能存在固有的结果偏差，接下来需要在随机环境中进行前瞻性验证。我们探究的人群中73%是白种人，80%是男性，58%是白人男性。由于有证据表明ECMO的住院患者选择存在差异，我们无法可靠地评估可能存在的种族和性别差异或临床变量差异;尤其是旁观者CPR的存在，从心脏骤停到气道通畅的持续时间，除颤次数，ATEPT, ROSC以及预后。由于该队列以白种人和男性为主，因此不能排除其他种族或性别群体的差异。ATEPT时间定义为心脏骤停到VA-ECMO上机开始的时间。对于持续CPR的患者，ATEPT等同于CPR持续时间。然而，对于iROSC患者，CPR时间比ATEPT短，这可能是RCS组与其他CPR组之间观察到病理生理差异的原因。由于在患者转运过程中无法确定iROSC的持续时间，因此无法可靠地分析CPR时间减少的影响。考虑到自然灌注的差异，对iROSC患者进行VA-ECMO的益处也可能与持续CPR患者不同，这需要更大的队列进行进一步研究。

机器学习算法生成的分层风险模型通利用ECMO建立时容易获得的患者变量，来优化ECPR患者的选择(包括由可电击复律心律引起的难治性OHCA患者)。该模型的优势在于，允许各医疗中心根据自身医疗资源情况定制患者选择标准，以适应各中心可接受的风险。