青委专刊 | 白蛋白用于心脏手术体外循环预充的安全性和有效性的Meta分析

白蛋白用于心脏手术体外循环预充的安全性和有效性的Meta分析

评价白蛋白作为体外循环预充液在心脏手术中的有效性和安全性。

随机对照试验的Meta分析。

每项研究都在外科手术中心或重症监护病房进行。

接受体外循环下心脏手术的成人和儿童患者。

体外循环预充白蛋白或晶体液。

本分析纳入了14项符合条件的随机对照研究，共741例患者。研究表明：白蛋白组具有较低的出血量(CI [-202.20 ,-142.88 ]ml, p<0.00001)，且在保持血小板计数(CI [14.85,21.48]×103 mm-3, p<0.00001)、维持胶体渗透压和维持液体负平衡方面具有更大的优势。其余研究结果未发现显著差异。

白蛋白用于体外循环预充是安全有效的。但它的临床优势并没有显现出来，如在死亡人数、住院时间和ICU停留时间方面没有显著差异。因为纳入的研究大部分规模较小，而且参与者的总人数有限，所以对于该结果的解释应该持谨慎态度。

目前，心脏手术体外循环期间的液体管理仍然不是很明确。自20世纪70年代初以来，白蛋白已成为心脏外科手术中体外循环预充液的主要成分。它的功能包括维持胶体渗透压，阻止纤维蛋白原和血小板的粘附，并保护内皮细胞。通过维持血管屏障功能，避免间质水肿，增强器官功能，白蛋白比晶体液具有明显的优势。其扩容能力和在血管内的维持时间也显著优于晶体液。

然而，使用白蛋白作为体外循环预充液的有效性和安全性需要进一步的综合评估。目前关于白蛋白在体外循环手术中的应用研究已经产生了不同的结果。在一项针对体外循环心脏手术的随机临床试验(RCT)中，与接受晶体液输注的患者相比，接受白蛋白输注的患者术后引流减少，对血液和血制品的需求减少。相反，另一项关于心脏手术的随机对照研究显示，与Ringers组（平衡盐溶液，林格氏液）相比，白蛋白组的出血发生率显著增加。

这项分析的目的是评估白蛋白在体外循环预充中的有效性和安全性。根据肌酐清除率、死亡率、重症监护病房(ICU)的停留时间和术后机械通气时间等参数评估其安全性。有效性与胶体渗透压(COP)、血红蛋白水平、血小板计数、出血量、住院时间和液体平衡有关。

这项Meta分析遵循系统综述和Meta分析的首选报告项目指南，并于2023年4月30日在PROSPERO数据库中注册，注册号为CRD42023421274。符合条件的研究仅包括1970年至2023年4月期间以英语、法语或葡萄牙语发表的前瞻性随机对照试验。纳入标准为接受体外循环心脏手术的患者，体外循环管路常规进行液体预充。干预措施为在体外循环预充液中加入白蛋白，而对照组是加入晶体液，包括平衡和非平衡液体。缺乏相关结果衡量标准的文章被排除在外。详细的搜索策略参考补充材料S1。

通过系统检索EMBASE、PubMed和Cochrane 中心注册库，以确定符合条件的研究。两名审查员独立地对所有确定的标题和摘要进行了搜索，并应用预先确定的纳入/排除标准来确定适合全文审查的文章。在搜索完成后，对独立汇编的文章清单进行了比较，并通过建设性的讨论解决了任何差异。如果有争议，则由担任仲裁员的一名资深作者解决。全文审查由相同的两名评审员独立进行，以验证所选研究的合格性并消除任何重复条目。采用与前述类似的方法来解决争议。随后，汇编了一份包含所有收录文章的最终清单。

数据提取由三名研究人员自主进行，包括第一作者、发表年份、受试者年龄、试验分类、样本量、干预说明、手术过程、对照细节和观察指标等基本信息。为确保准确性，实施了交叉验证和争议解决(遵循研究选择过程中使用的相同机制)。所有收集的数据都被系统地输入到预先设计和试点测试的模板中，然后存储在Revman文件中。

评估的结果指标包括肌酐清除率、死亡率、ICU入住的时间、术后机械通气时间、胶体渗透压、血红蛋白和血小板计数、出血量、住院时间和液体平衡。为了确保数据分析的一致性，按照Luo等人和Wan等人概述的公式，将连续的结果变量转换为平均值和标准差。如果数据以图形方式呈现，则使用WebPlotDigitizer软件进行提取。

偏倚风险由两名研究人员使用Cochrane手册Rcts偏倚风险工具独立评估。审稿人评估了随机化的充分性、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性结局评估和其他潜在的偏倚来源。采用建议评估、发展和评价分级(GRADE)方法对主要结果的证据质量进行评估，并通过GRADEpro软件制定结果摘要表。如果两名研究人员在质量评估方面产生争议，则第三名研究人员会介入以促进讨论，直到三人达成共识。

使用Review Manager 5.3 (Cochrane Collaboration)进行统计分析。对于分类结果，计算95% CI的风险比作为可信区间，连续结果则采用95% CI的平均差。采用Cochran’s Q检验(显著性水平p<0.10)和I2指数(阈值I2 > 50%，表明异质性显著)评估研究间的异质性。在观察到显著异质性的情况下，使用随机效应模型;否则采用固定效应模型。使用Stata version16.0软件(StataCorp, LLC)进行敏感性分析，每次排除1个试验以评估结果的稳定性。发表偏倚也采用漏斗图和Egger检验，采用Stata 16.0。

15项研究共纳入724例患者（图 1）。表 1和表2总结了1981年至2021年期间所发表研究的特点。

各研究之间的偏倚风险如图2所示。偏倚的主要来源是由于工作人员和患者的盲法和结果评估不充分。在超过50%的纳入研究中发现了这些不足之处，其中1项研究被确定为具有开放标签设计。GRADE结果总结如图3所示。作者认为，9个结果的样本量相对有限，导致精度不足。发表偏倚方面，通过对漏斗图的目测和Egger检验(p=0.196)均未发现显著的发表偏倚（图4）。

作者进行亚组分析以比较白蛋白和晶体液在成人和儿童中的有效性和安全性。在这些围手术期研究中，白蛋白组的COP显著高于对照组(平均差2.54 mmHg;95%CI [1.95,3.13])，未观察到异质性(I2 = 0%)。亚组分析显示，成人组(平均差2.65mmHg;95%CI [1.93,3.37];I2 = 0%)和儿童组(平均差2.31mmHg;95%CI [1.28,3.33];I2 = 0%)的结果与总体结果一致(图6,A)。

关于血小板水平，包含139例患者的5项研究提供了数据(图6,F)。白蛋白组血小板计数较高(平均差18.17×103 mm3;95%CI[ 14.85,21.48];I2 = 0%)。亚组分析也得出了类似的结果。

涉及82名成人受试者的5项研究报告了失血量数据(图6,C)。白蛋白组的失血量明显减少，平均差异为172.54 ml(95% CI [-202.20,-142.88];I2=49%)。异质性可能受到胸腔引流液测量时间的影响，有3项研究在术后第一天早上测量，另外2项研究在术后24小时测量。

关于拔管时间，9项研究共228例患者提供了数据(图5,a)。白蛋白组与晶体组拔管时间无差异，平均差为-0.06小时(95%CI[-0.44,0.32];I2 = 0%)。机械通气时间的差异在成人组(平均差-0.03小时;95% CI [-0.41,0.35];I2 = 0%)和儿科组(平均差-4.88小时;95% CI[-10.19,0.42];I2=0%)是一致的。然而，亚组分析差异显著(I2 = 68.8%)，这可能与不同年龄组，特别是婴幼儿临床麻醉策略的显著差异有关。

包括88例患者的5项研究报告了血红蛋白水平的数据(图6,D)。组间血红蛋白水平无显著差异，平均差为0.01 mg/dl(95% CI[-0.11,0.13];I2 =0%)。

两项涉及36名成人受试者的研究提供了肌酐清除率指数的数据(图5,D)。两组间肌酐清除率指数无显著差异，平均差为1.10 ml.min -1 m-2 (95% CI [-9.22,11.42];I2=0%)。

如图6,E所示，白蛋白组表现出明显的负液体平衡(95% CI[ -1,047.39,-742.76 ]ml)。两组患者死亡率均较低。白蛋白组的死亡率为4.8%(83例患者中有4例)，晶体组的死亡率为2.5%(79例患者中有2例)，两组间无差异(p=0.48;图5,C)。此外，住院时间和ICU停留时间无显著差异(图5,B和图6,B)。

使用Stata version 16.0软件进行敏感性分析(图7)。分析显示，血小板计数、出血量和液体平衡3个指标表现出不稳定性。在排除Scott等的研究后，两组患者血小板计数和液体平衡差异无统计学意义(p>0.05)。这主要是由于Scott等人的研究结果过于重要。排除Sade等的研究后，出血量结果保持不变，但异质性略有下降。

在这项分析中，已经发现白蛋白作为体外循环预充液，在减轻出血、增加血小板计数、维持COP和维持液体平衡方面是有益的。此外，与晶体组相比，白蛋白的使用并不会导致死亡率升高、肾脏损害加重或住院时间延长。统计学上，两组在安全性方面无显著差异。

心脏手术中预充液的最佳选择一直是一个持久而激烈的辩论主题。白蛋白输注的倡导者认为，白蛋白能更好地维持胶体渗透压并改善器官功能。这项综合分析清楚地表明，白蛋白的使用确实提高了胶体渗透压并保持了液体的负平衡。另一方面，晶体溶液的支持者强调，缺乏明确的证据表明较昂贵的白蛋白具有更好的疗效。这项分析也提供了一些支持这一观点的证据，因为在术后机械通气时间、死亡率和住院时间方面没有发现显著差异。然而，为了维持稳定的血流动力学，接受晶体输注的患者在术中需要增加血容量，从而导致明显的液体正平衡情况。术中液体正平衡与较长的ICU停留时间和更易发生肾脏和肺部并发症有关。

在既往研究中，关于白蛋白对肾功能的影响一直存在争议。本Meta分析的不足之处是，纳入的大多数研究都没有探讨肾功能。只有两篇文章报道了肌酐清除率的情况。然而，通过综合分析，两组之间没有发现差异。只有Rauf等人对急性肾损伤的发生率进行了观察，白蛋白组没有观察到显著增加。因此，白蛋白作为体外循环预充液对肾脏损伤的影响需要进一步验证。

在选择预充液时，对血小板计数和功能的影响是主要的关注点。在体外循环过程中，血液和非生物材料之间的相互作用会导致血小板的激活和耗尽，从而导致血小板相关的血栓形成和体外循环相关的出血并发症。白蛋白可以通过覆盖管道表面来抑制血小板的激活，从而对血小板计数产生积极影响。该综合分析证实了这一观察结果，因为对5项研究的分析显示，白蛋白组术后血小板计数显著高于晶体组(P<0.00001)。

在心脏手术中，白蛋白对术后出血的影响仍然难以达成共识。在这篇文章中，包括5项研究的荟萃分析揭示了白蛋白输注对减少术后出血的影响，肯定了它在促进止血方面的积极作用。这种现象可能与白蛋白对血小板的保护作用有关。心脏手术后出血的原因常归因于获得性、暂时性血小板功能障碍。关键的区别在于体外循环管道由于白蛋白覆盖，阻止了血液和非生物表面的直接接触。相反，晶体液输注使血液和非生物表面直接接触，引起血小板减少及血小板功能障碍，从而导致非手术因素的出血量增多。此外，晶体液输注造成相当大的血液稀释，从而降低了凝血因子的浓度。 

在相应的术后患者中，晶体组中观察到的出血增加并没有引起血红蛋白水平的下降。值得注意的是，两组血红蛋白水平无统计学差异。可能原因是晶体液组输血量多。令人遗憾的是，在纳入的研究中，血液制品使用的不统一妨碍了全面的统计分析。然而，一项包含337名受试者的回顾性研究发表了具有说服力的见解。它揭示了输注白蛋白患者的血液制品使用总量显著减少，这一发现与晶体液组明显不同，具有统计学意义。

在这项研究中，使用逐个排除的方法来评估敏感性，血小板计数和液体平衡结果并不可靠。这主要是因为Scott等人的研究在分析中具有重要的分量。尽管Scott等人的研究样本量相对较小，但它的标准差很小，表明变异性较低。Review Manager软件中使用的固定效应模型使用逆方差方法，该方法通过取样本方差的倒数来加权每个研究的影响大小。因此，在精度较高(即方差较小)的样本中，它们在分析中具有更大的权重。Sade等人的文章在出血量结果的差异性有显著影响，可能是因为该研究报告的出血持续时间较短。然而，排除Sade等人研究并没有改变结果的方向，表明出血量结果保持相对稳定。但为了得出准确的结果，尚需要进一步的研究。

总之，这项综合分析显示，目前没有证据表明使用白蛋白作为体外循环预充液会导致肾功能障碍或血肌酐水平升高。为了进一步评估白蛋白对肾功能的潜在影响，有必要进行更大规模的研究，最好是多中心研究。然而，根据现有的数据分析，在体外循环中使用白蛋白作为预充液是安全有效的。