《Frontiers in Immunology》杂志 2024 年8月 27日在线发表首都医科大学基础医学院Jingwei Zhang , Jiayi Yu , Dan Yang ,等撰写的《贝伐单抗减少非小细胞肺癌脑转移瘤患者立体定向放疗引起的脑放射性坏死:治疗加权逆概率分析。Bevacizumab reduces cerebral radiation necrosis due to stereotactic radiotherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases: an inverse probability of treatment weighting analysis》（doi: 10.3389/fimmu.2024.1399613. ）。
背景:
脑放射性坏死(RN)是立体定向放疗(SRT )的一个严重并发症，已被证明会显著降低患者的生存时间和生活质量。本研究的目的是分析贝伐单抗是否可以预防或减少SRT 诱导的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤患者脑RN的发生。
肺癌最常在经血液和淋巴管转移的IV期被发现。约40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生脑转移，致病率和死亡率均较高。脑转移瘤的化疗效果大多较差;因此，治疗非小细胞肺癌患者的脑转移瘤是具有挑战性的，需要多学科的方法来有效控制颅内疾病。
随着立体定向放疗(SRT)治疗模式的进步，该技术已成为脑转移瘤的常用临床治疗选择。尽管SRT是治疗脑转移瘤的有效且无创策略，但脑放射性坏死(RN)是SRT后患者常见的并发症，发生率为5%至25%，应引起更多关注。
脑RN的机制仍在研究中。一种普遍接受的机制涉及血管系统。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)通常被认为是一种血管生成因子，它在异常新生血管形成中起重要作用，促进肿瘤的进展。高毛细血管通透性的血管结构异常和紊乱可导致脑水肿的发生，最终恶化为脑RN。
根据现有机制，许多临床治疗已被使用，包括贝伐单抗治疗。最近的研究主要集中在贝伐单抗治疗脑坏死的有效性和安全性上，并证实贝伐单抗仍然是一系列预后不良的晚期癌症中特征最彻底、应用最广泛的血管生成抑制剂。此外，脑RN的发生是不可逆的;因此，贝伐单抗治疗可以缓解患者的脑RN症状，改善患者的生活质量，但不能治愈脑RN。在NSCLC患者中使用贝伐单抗作为预防措施以减少辐射毒性以减少RN的发生的研究很少。因此，我们设计了这项研究，以比较NSCLC脑转移患者接受SRT同步接受1个周期贝伐珠单抗治疗，随后连续3个周期贝伐珠单抗治疗的结果与仅接受SRT治疗的结果。
据我们所知，这是第一个探讨贝伐单抗是否可以预防SRT诱导的脑RN发生的研究。本研究为脑RN的预防提供了新的思路，为改善患者的生活质量和减少不良反应提供了可能。
材料和方法:
回顾性分析2013年3月至2023年6月接受SRT 治疗的非小细胞肺癌脑转移患者的临床记录。患者被分为两组:贝伐单抗组患者接受4个周期贝伐单抗的SRT 治疗，对照组患者仅接受SRT治疗 。治疗加权逆概率(IPTW)基于多项倾向评分模型来平衡基线特征。采用卡方检验。采用Cox模型评价总生存期(OS)。
2.1. 合格标准
我们回顾性回顾了2013年3月至2023年6月接受SRT治疗的非小细胞肺癌脑转移患者的临床记录。本回顾性研究经北京大学肿瘤医院研究所机构伦理审查委员会(IRB)批准。由于本研究的回顾性性质，IRB豁免了知情同意。所有方法均按照相关指南和规定进行。在对数据进行分析之前，对患者记录进行了匿名和去识别处理。
本研究的入选标准定义如下:(1)组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌;(2)年满18周岁;(3) KPS（Karnofsky Performance Status )评分≥70;(4)有10个及以下经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)证实的脑转移瘤;(5)对脑转移灶进行SRT治疗。
80例患者根据贝伐单抗的应用分为两组:贝伐单抗组28例患者接受SRT和4个周期贝伐单抗治疗，对照组52例患者仅接受SRT治疗。
2.2. SRT技术
在所有患者中，SRT均采用容积调强电弧放疗(VMAT)技术进行。所有治疗方案均采用Eclipse治疗计划系统设计，该系统基于来自瓦里安直线加速器(True beam或Edge)的6 mv光子束。所有患者都进行了模拟计算机断层扫描，融合成薄层，对比增强的T1加权MRI。总肿瘤体积(GTV)基于T1加权轴向增强MRI，偶尔在正电子发射断层扫描的引导下确定，并边缘外扩2mm，以确定计划靶体积(PTV)。大多数患者在SRT后给予短期预防性地塞米松疗程。根据肿瘤的具体大小和位置，PTV的剂量为18-24 Gy / 1次，27-30 Gy / 3次或30 Gy / 5次。危及器官包括脑组织和脑干。脑干受照最大剂量小于等于10 Gy，有条件地建议，将受照12 Gy的体积限制小于等于10 cm3脑组织[conditionally suggesting that limiting the volume to 12 Gy was less than or equal to10 cm3 of a single segmentation of brain tissue]。图1给出了一个代表性的示例。
图1。61岁，女性非小细胞肺癌患者，接受SRT治疗，不含贝伐单抗。SRT治疗VMAT方案的代表性轴面(A)和矢状面(B) [PTV, 30 Gy等剂量线(黄色)]。SRT前(C, D)和手术切除后2个月(E, F) CE-T1和T2 MRI序列的代表性轴位，有症状的放射性坏死导致头晕和头痛。(G, H)放射性坏死诊断的代表性病理染色图像。
危及器官包括脑干、眼睛、海马、晶体和视神经。脑干在扫描范围内勾勒出整个脑干，并将其外扩3mm形成PRV。脑干受照最大剂量不超过31Gy。眼睛的平均受照剂量不超过20Gy，最大剂量不超过35Gy。双侧视神经及视交叉最大受照剂量均小于22.5Gy。晶体的体积暴露在小于6Gy的剂量下。
2.3. 贝伐单抗治疗
总共给药4个周期:第一个周期的剂量为7.5 mg/kg贝伐单抗，每3周给药一次，第一次给药与第一次SRT分数在同一天;SRT后，给予贝伐单抗3个额外周期。第一次给药时间大于90 min，后续每次给药时间大于60 min。在整个给药过程中对患者进行心电图监测，密切观察患者对药物的反应。
2.4. RN的诊断
病理检查是鉴别局部肿瘤复发与脑RN的高度可靠的诊断方法。然而，由于几个原因，在临床实践中很难实施。首先，颅内肿瘤周围有许多重要的功能区或颅底结构，难以手术切除或立体活检。此外，很少有患者同意在SRT后进行活检。此外，病理检查的结果只能反映局部病变，不能显示整体的病理变化。最后，进行手术切除或立体定向活检与SRT的目标相矛盾，SRT的目标是增加生存时间和改善患者的生活质量。
推定有症状的RN是基于不良事件的发生至少达到CTCAE v5.0 2级(不良事件通用术语标准)。对RN的怀疑是基于对比增强(CE) T1序列的典型MRI形态学发现，包括扩张性波峰的出现，扩散到对侧半球和/或多个病灶，只有离散的对比增强，和/或动态18F-FET PET发现，特别是在RN病例中，时间活动曲线增加( the appearance of a spreading wavefront, spread to the contralateral hemisphere and/or multiple foci with discrete contrast enhancement only, and/or dynamic 18F-FET PET findings showing increasing time activity curves specifically in cases of RN)。在特定病例中进行立体定向活检，通常是PET引导下，以消除肿瘤进展的可能性，并确定对RN的怀疑。发现坏死组织，无活肿瘤组织，增殖指数低(Ki-67标记指数在1%范围内)为RN的诊断提供了强有力的证据。结构和分子成像结果及组织学结果由相关专家检查，并在多学科治疗(MDT)小组会议上提出和解剖。图1给出了一个代表性的示例。没有表现出典型的RN或肿瘤进展的症状，但由于持续的症状性水肿(SE)，尽管类固醇治疗(T2加权随访MRI结果证明)，但在SRT后超过6周仍持续出现高水平症状，如严重头痛，嗜睡和轻瘫，患者被归类为SE患者。所有SE诊断的患者必须随着时间的推移表现出临床稳定/改善，以排除肿瘤进展。一个MDT小组也解决了SE的诊断。影像学诊断为水肿或病理诊断为脑性RN (RN/SE)的患者纳入研究。
此外，剂量弥散磁共振成像(DWI)作为辅助方法用于区分RN和肿瘤复发，两者在标准MR图像中具有相似的特征。DWI能够获得水质子在机体细胞空间运动的信号，可以描述正常和组织病理特征。表观弥散系数(ADC)值是一种检测大脑RN的灵敏方法，包括限制性或促进性定性方法和定量方法。低DWI和高ADC提示肿瘤转移和RN，高DWI和低ADC提示肿瘤复发。
2.5. 结局
观察患者脑水肿指数(EI)、脑坏死发生率、总生存期(OS)时间差异，评价贝伐单抗毒副作用，进一步探讨其作用机制。局部控制(LC)率定义为SRT治疗后到局部失效的时间。
2.6. 统计方法
采用IBM SPSS 20.0软件和R语言对数据进行分析。测量数据被描述为平均值±标准差或中位数(四分位数)，并使用基于秩的非参数方法进行分析。枚举数据用频率、相对频率和构成比来描述，并采用卡方检验和Fisher精确概率检验进行检验。采用倾向评分匹配法，根据患者治疗前的基本情况和症状，选择暴露组与对照组进行配对。临床资料分析采用多因素logistic回归分析和广义线性模型，以控制潜在的混杂因素。OS曲线用Kaplan - Meier法绘制。采用对数秩法和Cox比例风险模型
结果:
共入组80例患者，贝伐单抗组28例，对照组52例。卡方分析显示，与IPTW前(p=0.036)和IPTW后(p=0.015)未接受贝伐单抗治疗的患者相比，接受贝伐单抗治疗的患者发生脑RN和/或症状性水肿(RN/SE)的可能性显著降低。贝伐单抗组患者经IPTW调整后的中位生存期为47.7个月(95% CI 27.4-80.8)，对照组患者为44.1个月(95% CI 36.7-68.0) (p=0.364)。
3.1. 病人的人口统计
我们在80例非小细胞肺癌患者中发现109个病变，病理诊断为脑转移瘤，其特征见表1。男性46例，女性34例，中位年龄66岁(范围27-85岁)。表皮生长因子受体(EGFR)突变37例(46.25%)，接近半数;KRAS突变1例(1.25%)，BRAF突变1例(1.25%)，ALK突变7例(8.75%)，非致癌驱动突变4例(5.00%)，无基因突变29例(36.25%)。
表1。患者人口统计学和基线临床特征。
29例患者接受一线治疗，10例患者接受二线化疗。最常用的化疗药物是卡铂(n=31)、培美曲塞(n=23)、依托泊苷(n=11)和白蛋白结合紫杉醇(n=10)。28例患者接受1个周期贝伐珠单抗与SRT同时治疗和SRT后连续3个周期贝伐珠单抗治疗，并纳入52例SRT后未接受贝伐珠单抗治疗的患者作为对照组。中位肿瘤大小为2.5cm (0.8-14.6 cm)。总体而言，中位总肿瘤体积(GTV)为5.6 cm3 (0.2-38.5 cm3)，中位计划靶体积(PTV)为14.2 cm3 (1.0-85.1 cm3)。处方剂量和BED的中位数为56Gy (42.9-84.6Gy)。
3.2. 在IPTW前后应用贝伐单抗与RN/SE的相关性
在SRT期间和之后接受贝伐单抗治疗的患者耐受性相对较好，到目前为止，这些患者的脑RN发生率较低。只有1例患者给予贝伐单抗作为预防措施，活检证实脑RN，而8例患者有症状性水肿(SE)， 3例患者病理诊断为脑RN。与未接受贝伐单抗治疗的患者相比，接受贝伐单抗治疗的患者RN发生率显著降低(p=0.036)。
倾向评分模型包括性别、年龄、吸烟状况、肿瘤淋巴结转移(TNM)分期和EGFR突变类型。应用IPTW调整后，发现贝伐单抗组和对照组的基线特征平衡，如表1所示。在IPTW后，发现SRT后接受贝伐单抗治疗的患者发生RN/SE的可能性显著降低(p=0.015)。
3.3. 生存分析
对SRT期间和之后接受或未接受贝伐单抗治疗的NSCLC患者的生存数据进行了分析。在我们的研究中，OS定义为从诊断之日到任何原因死亡之日的时间。整个队列的中位随访时间为60.6个月[95% CI 45.1-76.1]。在SRT期间和之后接受贝伐单抗治疗的NSCLC患者的中位OS为52.0 (95% CI 46.7-57.3)个月，而未接受贝伐单抗治疗的患者的中位OS为44.1 (95% CI 16.5-71.7)个月(p=0.473;图2A)。接受贝伐单抗治疗的NSCLC患者1年和3年的OS率分别为92.6%和61.2%，未接受贝伐单抗治疗的NSCLC患者1年和3年OS率分别为84.3%和49.8%(图2A)。
图2。总生存率(OS)评估Kaplan-Meier法在(A)和(B)治疗加权逆概率分析之前和之后的总体队列。
基因突变患者的中位生存期为87.7 (95% CI 48.9-125.5)个月，显著高于无基因突变患者的中位生存期21.4 (95% CI 15.3-27.5)个月(p<0.001)。基因突变患者中，贝伐单抗组的中位OS为87.7个月(95% CI 49.9 ~ 125.5)高于对照组的中位OS为52.0个月(95% CI 44.2 ~ 59.8)，但差异无统计学意义(p=0.333)。
3.4. 生存结果的IPTW分析
在SRT期间和之后接受贝伐单抗治疗的患者经iptws调整后的中位OS为47.7个月(95% CI 27.4-80.8)，而仅接受SRT治疗的患者为44.1个月(95% CI 36.7-68.0) (p=0.364)。如图2所示，贝伐单抗组与对照组的比较没有明显的OS获益。
3.5. 预后模型
采用Cox回归模型分析RN/SE的影响因素如表2所示。
表2倾向评分匹配前与OS相关的预后因素的多变量分析。
贝伐单抗治疗与延长OS无显著相关性(HR, 0.159;95% ci: 0.020-1.232;P =0.078)，但仍是保护因素。基因突变(HR, 0.183;95% ci: 0.086-0.387;p<0.001)和性别(HR, 0.457;95% ci: 0.221-0.945;p=0.035)是延长生存期的保护因素。肿瘤淋巴结转移(TNM)分期(HR, 1.629;95% ci: 1.117-2.376;p=0.011)是延长OS的危险因素。
3.6. 应答反应
整个队列的中位随访时间为43.2个月(范围3.1-127.3个月)。总体而言，贝伐单抗组有28例患者和43个病变，对照组有52例患者和66个病变被评估有最佳反应。部分缓解率(PR)为32.5%，病情稳定率(SD)为55.0%，病情进展率(PD)为12.5%。随访结束时，贝伐单抗组1例，对照组11例发生RN。疾病控制率为87.5%。贝伐单抗组和对照组患者1年局部控制率分别为88.9%和84.3%。
3.7. 与治疗相关的毒性
在本研究中，贝伐单抗的耐受性良好。急性毒性(定义为在治疗开始至治疗结束后3个月内发生的毒性，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行评估)总结在表3中，没有晚期毒性(治疗结束后3个月以上，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行评估)结束随访。40例患者(50.0%)出现1-2级毒性，只有4例患者(2.5%)出现3级毒性。总体而言，白细胞减少症(32.5%)在该队列中最常见。常见的有高血压(22.5%)、头痛(20.0%)和中性粒细胞减少(20.0%)。
表3与治疗相关的急性毒性。
讨论：
SRT在非小细胞肺癌脑转移患者的治疗中是一种常用且有效的选择(。然而，5% - 25%的患者在SRT治疗后会出现脑RN，这是主要的限制性毒性之一，严重影响患者的生存时间和生活质量。贝伐单抗目前是最彻底的特征和最广泛使用的血管生成抑制剂，用于一系列预后不良的晚期癌症。目前关于贝伐珠单抗治疗SRT诱导的脑RN的有效性和安全性的研究较多，而关于预防脑RN发生的研究较少。本研究的目的是探讨贝伐单抗是否可以预防NSCLC患者SRT诱导的脑RN的发生。
我们注意到这项研究的几个重要发现。首先，贝伐单抗可以降低NSCLC脑转移瘤患者的放射毒性，防止脑RN的发展。其次，贝伐单抗组和对照组之间无法证明油明显的OS获益。第三，贝伐单抗作为预防措施在临床应用中是安全的。
脑RN是SRT的严重并发症，有严重的头痛、癫痫、认知障碍等症状，严重降低患者的生活质量。先前的研究报道了放疗后RN的发生率。例如，有报道称，在被诊断为恶性胶质瘤的患者中，放疗后存活1年以上的RN发病率为10%至15%。A W Lee等报道鼻咽癌患者放射治疗9个月至16年后颞叶坏死的发生率为1.6%至22.0%。鉴于SRT的广泛使用和评估，现在很清楚，2%至5%的SRT患者会出现症状性局灶性脑坏死，这比上述发生率低，但仍然是这种治疗的局限性。在我们的研究中，活检证实的脑RN的总概率为5%(4 / 80)，而SE的发生率为10%(8 / 80)。
目前，大多数临床研究基于贝伐单抗治疗SRT后难治性脑水肿和脑RN。据我们所知，这是第一个证实贝伐单抗联合SRT可以预防或减少NSCLC脑转移瘤患者脑RN发生的研究。患者的生活质量和总体生存率都很重要。虽然我们的结果没有显示出明显的延长OS的好处，但改善NSCLC患者的生活质量也是必不可少的。
贝伐单抗的安全性与有效性同样重要。在我们的研究中，患者几乎没有出现不良反应。Xing Puyuan等证实，在非小细胞肺癌患者中，含有贝伐单抗的一线方案在安全性评估方面显示出可接受的不良反应，并且优于非贝伐单抗方案。Ning Tang等也报道了与单独化疗相比，化疗联合贝伐单抗作为一线和维持治疗可提高晚期NSCLC患者的治愈率和可耐受的不良事件。在我们的研究中，减少的RN发生率和可控的不良事件改善了患者的生活质量，证实了贝伐单抗的有效性和安全性。
总的来说，在所有使用贝伐单抗作为脑RN有效治疗措施的研究中，本研究提供了一个从治疗到预防的新角度。然而，这项研究当然有局限性。首先，它在地理上仅限于一家医院。来自其他医疗环境的患者可能产生不同的结果或证实我们的研究。其次，贝伐单抗组和对照组的中位生存期分别为52.0个月和44.1个月，远源长于通常认为的NSCLC脑转移瘤患者的平均中位生存期。在我们的研究中，患者的中位生存期被定义为从诊断之日到任何原因死亡之日的时间。因此，我们研究的中位OS要长得多。最后，评估的患者人数有限，比例不平衡，可能会影响我们的结果。为了最大限度地减少两个治疗组之间潜在混杂因素的影响，采用基于多项倾向评分模型的治疗加权逆概率(inverse probability of treatment weighting, IPTW)来完美平衡性别、年龄、吸烟状况、肿瘤淋巴结转移(tumor lymph node metastasis, TNM)分期和突变类型等关键因素。
尽管评估的患者数量有限，本研究的观察结果也很初步，但该研究初步证实了贝伐单抗在非小细胞肺癌患者中预防脑RN发生的有效性，这可能为SRT治疗颅内肿瘤的临床应用提供了信息。在未来，需要前瞻性研究和更多的临床数据。
结论:
贝伐单抗联合SRT 治疗可预防或减少NSCLC脑转移瘤患者脑RN的发生。
