【指南】脑转移瘤治疗指南:西班牙神经外科学会肿瘤分会共识

《Neurocirugia (Astur : English Edition)》杂志 2023 年10月12日在线发布西班牙Sonia Tejada Solís , Irene Iglesias Lozano , Leonor Meana Carballo , 等撰写的《脑转移瘤治疗指南:西班牙神经外科学会肿瘤分会共识。Brain metastasis treatment guidelines: consensus by the Spanish Society of Neurosurgery Tumor Section》（doi: 10.1016/j.neucie.2023.07.010.）。

脑转移瘤是由起源于另一个器官的肿瘤细胞通过血液到达大脑而引起的肿瘤（Brain metastases are tumors that arise from a tumor cell originated in another organ reaching the brain through the blood）。在大脑中，这种肿瘤细胞能够生长并侵袭如脑膜和骨骼的邻近组织。大多数患者在诊断出脑部病变时已经发现了已知的肿瘤，尽管有可能在身体其他部位发现癌症证据之前，第一次诊断出的是脑肿瘤。因此，神经外科医生必须知道对脑转移瘤患者最有利的治疗方法，这样治疗才能简化和优化。具体而言，在本文中，将研发以下主题:肿瘤患者手术切除候选人的选择和神经外科医生在多学科团队中的作用，免疫组织学和分子诊断的重要性，手术技术，放疗技术，化疗和免疫治疗的治疗更新以及脑转移瘤的管理算法。西班牙神经外科学会肿瘤组(GT-SENEC)通过这份共识手稿，揭示了最相关的神经外科问题和协调多学科治疗的基本方面，特别是与正在治疗或将治疗这些患者的医学专业。

引言

脑转移瘤是普通人群中最常见的脑肿瘤。它们起源于原发肿瘤通过血液传播的肿瘤细胞，原发肿瘤可能是已知的，也可能是未知的。它们被世界卫生组织(WHO)定义为起源于中枢神经系统外的肿瘤，通过血液扩散到达中枢神经系统或直接从邻近解剖结构侵袭中枢神经系统。我们使用脑转移瘤一词来涵盖所有颅内病变(大脑、小脑、脑干和邻近结构，如脑膜和骨)。

在成年期，最常见的病因是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌和结直肠癌。然而，在儿童年龄组中，淋巴瘤和白血病、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤是最常见的。

这意味着对转移的管理将是多学科的，由不同的专家参与原发肿瘤和脑病变的治疗。西班牙神经外科肿瘤学会(The Grupo de Tumores de la Sociedad Espa ˜nola de NeurocirugíaGT-SENEC)召开了一次共识会议，讨论和发展该管理的手术治疗部分，并将其与患者在整个疾病期间接受的其他治疗相结合。这些建议是基于已发表的最佳科学证据，并尽可能结合该小组的经验。

这份手稿提供了对这种疾病的总体管理的总结。它旨在为治疗脑转移患者的医疗专业人员提供指导或参考。

肿瘤患者作为切除手术候选人的选择

脑转移瘤患者作为手术治疗候选人的选择应始终在其原发疾病的背景下进行。手术风险应根据预后获益进行评估。文献中有证据支持对这些患者进行手术治疗。然而，候选人的选择尤为重要。在许多情况下，手术可以缓解颅内高压和局灶性神经症状，并控制癫痫发作，通常可以减少皮质类固醇治疗。当它们是大小大于3厘米的单发病灶、有症状的病灶、后颅窝病灶或囊性或坏死病灶，以及皮质类固醇依赖患者需要使用检查点抑制剂治疗时，临床实践指南一般建议手术治疗脑转移瘤。诊断上，也有考虑手术治疗的情况:原发肿瘤不明;存在一个以上的原发肿瘤;通常不会引起脑转移瘤的原发性肿瘤;以及病变的分子特征可能影响治疗决策的病例(III C级)。最好的科学证据描述为单发病变(欧洲神经肿瘤协会（EANO， IA级)。然而，有证据表明，在个别情况下，可以考虑对多发病变进行手术治疗(EANO, IV级)。

预后量表在这一决策中很方便，并考虑了患者及其原发疾病的临床方面;该评分与预后相关，并为我们的治疗决策提供客观数据。2008年，所有癌症的分级预后评估(GPA)量表普遍发布。2010年，它更新为诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)，专门评估最常转移到中枢神经系统的癌症（乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肾癌和胃肠道癌）的不同参数。最近的修改已经加入，以考虑到原发肿瘤的分子特征。该量表评估年龄、Karnofsky 一般表现状态（KPS)评分(肾癌除外)、非脑转移灶和脑转移灶数目，它还特别考虑了乳腺癌中雌激素、孕酮和HER2受体的存在，肾癌中表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和血红蛋白水平的改变，黑色素瘤中BRAF突变。因此，如果得分在2分以上，则属于建议手术治疗的类别，如果得分在2分及以下，则建议非手术治疗。

关于复发，有IIIB级证据推荐对可触及病变、临床状态良好、非脑部疾病稳定且复发前超过6个月的患者进行手术。

总之，脑转移瘤手术治疗的决定应由神经肿瘤学委员会根据预后量表在个体基础上作出。

脑转移瘤病人管理的多学科会议:神经外科医生的作用

神经外科医疗在脑转移瘤(BM)中的作用正在多学科医疗团队向个性化治疗方法发展。它是这些患者的肿瘤管理以及肿瘤生物学研究中重要的组成部分。

尽管治疗进展(靶向全身治疗和免疫治疗剂)提高了生存率，但由于疾病的慢性化，以及许多治疗方法无法进入中枢神经系统，中枢神经系统(CNS)转移的频率增加了。对癌症治疗的不同反应可以解释为治疗剂通过血脑屏障(BBB)的渗透不足，以及脑转移瘤的遗传谱可能与原发肿瘤的遗传谱不同。因此，对脑转移瘤的详细分析可以帮助指导治疗。

手术切除脑转移瘤对引起神经系统症状的肿瘤是有益的，即使有多个病变，因为它可以改善患者的病情，使全身治疗更可行手术也可能使需要类固醇的水肿患者受益，因为除了它们的长期有害影响外，一个新出现的方面是它们对免疫治疗的干扰，这构成了新的治疗范例的一部分。对于多发脑转移瘤、对治疗药物反应不一或诊断不确定的患者，当影像学检查不确定时，通过对组织进行分子分析或将放射性坏死与疾病进展区分开来，重复肿瘤取样可能有助于了解肿瘤逃逸机制。新的有效的系统治疗方案已经根据分子亚型改变了许多BM患者的管理，甚至在以前接受过治疗的患者中也是如此，这可能使进一步的手术干预成为整个疾病的可行选择。此外，手术将允许对手术前常规使用的治疗药物的药效学有独特的见解，这是将其纳入(机会之窗)临床试验方案的根本原因。

柔脑膜扩散(LS)预后不佳，应根据临床表现、全身性疾病状态和患者偏好来考虑是否继续治疗。对于LS和脑脊液(CSF)细胞学阳性的患者，可以考虑放置脑室内储液池，这些患者是鞘内治疗的候选人。脑室-腹膜分流术可能是改善这些患者生活质量的关键因素，因为它可以缓解脑积水引起的症状，无论是否与LS相关，并且由于能够使用额外的治疗方案，可以提高总体生存率。

术中辅助局部疾病控制主要集中在近距离放疗、植入式球囊内液体近距离放疗和便携式设备术中近距离放疗。其他最近的技术包括使用铯-131辐射种子或MRI引导激光诱导热疗(激光诱导热疗法[LITT])。

脑脊液液体活检识别突变可用于指导后续治疗，因为序列分析似乎反映了分子肿瘤对靶向治疗的反应然而，在前瞻性研究中，最佳使用尚未确定。

随着对单个细胞和分子肿瘤靶点的更好理解，针对脑转移瘤患者亚组的新的个性化治疗策略和有效的靶向医学和外科治疗正在出现。因此，BM患者的治疗应在多学科医疗团队的框架内进行，可以讨论和考虑无论是手术，局部靶向治疗还是免疫治疗的最佳方法。

脑转移瘤的组织学诊断、免疫组织化学和分子生物学

大体上，位于中枢神经系统实质的转移瘤通常界限清楚，可能是单发、多发或呈粟粒型。当位于柔脑膜时，它们可呈弥漫性分布或形成结节。大体研究结果指出了不同的起源;例如，出血性改变在黑色素瘤、绒毛膜癌和肾细胞癌中更为常见，在黑色素瘤中出现褐色色素，在腺癌中出现粘液样物质。组织学上，多数为腺癌。

原发肿瘤和转移瘤的鉴别诊断通常很容易通过形态学来判断。在不确定的情况下，免疫组织化学技术，如S100, PGFA, CD45或广谱角蛋白将有助于建立准确的诊断。

脑转移瘤在组织学上通常与原发肿瘤相似。在交界性或低分化病例中，各种免疫组织化学标志物和临床病理相关性用于确定原发肿瘤的起源在低分化鳞状细胞癌中，表型标记有助于分型，但没有标记来确定肿瘤的起源。临床实践中最常用的诊断和预测免疫组织化学标记如表1所示。

表1 -免疫组织化学标志物和可能的治疗靶点。

预测标记和/或治疗靶点是已知的不同的原发性肿瘤，并通过免疫组织化学或分子技术检测。已有研究表明，这些标志物在转移瘤中并不总是保持相同，因此建议在转移瘤中重复检测以选择最合适的治疗方法。同样值得注意的是，某些癌症的分子亚型更有可能转移到脑部，例如三阴性乳腺癌或EGFR突变的肺癌。

新技术，如大规模基因测序，有助于定位肿瘤起源和确定潜在的治疗靶点。

脑脊液中出现恶性细胞可诊断转移。与活组织检查一样，免疫组织化学技术有助于确定起源。

液体活检研究，特别是脑脊液活检研究，被证明是诊断脑转移、监测治疗反应、检测耐药性和协助治疗决策的有用附加工具。循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和RNA以及外泌体的分析可以表征肿瘤基因组和转录组。

基因表达谱和分子技术，如大规模测序，可以帮助建立一个可能的来源，并确定未知来源转移的治疗靶点。

影像学和先进序列在脑转移瘤诊断和手术计划中的应用

癌症患者的神经系统体征和症状的发展应促使神经影像学研究，以区分脑转移瘤(BM)与其他神经系统疾病的原因，特别是癌症治疗的副作用。某些类型的癌症有很高的脑转移风险，因此在诊断时包括一项扩展研究，如一般肺癌、IV期黑色素瘤、HER2+和三阴性转移性乳腺癌。这种方法可以提高无症状脑转移瘤的检出率。

脑转移瘤约75%位于大脑半球，21%位于小脑，3%位于脑干。不到一半的脑转移瘤是单发的(只有一个脑部病变)，很少是孤立性的(在体内只检测到转移瘤)。

脑磁共振成像(MRI)至少1.5T，平扫和对比增强，是疑似BM患者神经影像学评估的标准，应至少包括平扫和对比增强后的T1和T2加权和/或T2- Flair图像和弥散加权成像(DWI)序列。这些病变的特征包括实质性或环形对比增强，病灶周围脑水肿，偏爱灰质连接处和邻近血管区。MRI波谱(MRS)结合灌注和弥散序列可以提供额外的数据，如肿瘤特异性代谢物、囊性内容物中不受限制的弥散和低灌注。

MRI对BM检测的敏感性取决于所使用的技术，并受到场强(Tesla)、对比剂类型和剂量、对比剂给药和图像采集之间的时间延迟以及平面分辨率等因素的影响。建议三维采集，因为它的层厚更细。双剂量对比剂技术增加了敏感性，但降低了特异性，应保留在需要优化敏感性的情况下。脑计算机断层扫描(CT)在检测BM方面的敏感性明显低于MRI，应仅限于有MRI禁忌证的患者。

使用[18F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG-PET)的正电子发射断层扫描提高了身体其他部位的分期准确性。然而，正常大脑的区域性高FDG摄取大大限制了FDG-PET检测BM的敏感性。使用氨基酸放射标记的PET对脑肿瘤(包括脑转移瘤)患者优于FDG-PET。

MRI是评估和监测治疗反应的标准方法，尽管它并不总是能可靠地区分与治疗相关的变化和肿瘤进展。

大约三分之一的治疗转移灶在放射外科治疗后的MRI对比增强显示体积增大。放射性坏死的发生率估计为6-26%，取决于所使用的辐射剂量、靶病变的体积和所使用的检测技术。然而，据估计，大病变的累积风险高达60%，同时接受免疫治疗的患者的累积风险可能更高。放射性坏死通常发生在放射外科后3到18个月，但也可能在三年后发生。

先进的MRI技术和氨基酸PET可以帮助鉴别放射治疗后脑转移瘤复发与放射性坏死。

此外，神经肿瘤学反应评估(RANO)组标准用于评估脑转移瘤治疗的反应，包括对比MRI检查中靶区和非靶区病变的变化、神经系统状态和皮质类固醇的使用(表2)。这些标准越来越多地用于临床实践，应在诊断和随访期间记录。

表2 -根据神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)提出的中枢神经系统转移瘤反应标准总结.

脑转移瘤的手术技术:需要考虑的步骤

问题的严重性

总之，脑转移瘤是最常见的脑肿瘤。它们包括许多类型的癌症，但将它们分类是有意义的，因为它们会带来许多共同的问题，无论原发是什么。

现在大约10-15%的癌症患者被诊断为脑转移瘤；由于癌症患者存活率的提高，以及他们正在进行更多的影像学研究，这一数字正在增长。

对于神经外科医生来说，脑转移瘤是一个相当大的问题，因为至少在某些情况下，有一级证据表明切除是有益的在这些患者中，必须考虑到双重问题，脑肿瘤和系统性癌症。这种脑部问题会造成神经功能缺损的高风险，并危及生命。

系统性问题意味着这些患者更脆弱，潜在并发症更多，康复能力更弱。因此，必须寻求最大的临床效率，并以尽可能低的发病率和死亡率来解决转移问题。

计划

与任何实质内肿瘤一样，脑转移瘤需要仔细规划，需要所有必要的资源，包括:

常规使用导航，传导束成像或功能磁共振成像取决于区域。

如果该部位需要皮质切除术，并且它位于重要功能区，或可能重要功能区，

应用术中神经生理学。

在可能造成更大困难的情况下(超声、CT或MRI)，术中成像。

切除技术

考虑到囊内切除会增加小脑膜延伸的风险，应尝试从病变外部进行整体切除。这种选择受到病变大小的限制。有报道称，在转移瘤中使用荧光引导手术，但几乎没有证据表明其有益。使用5- ALA，肿瘤细胞以不同的比率(略低于50%)发出不同强度的荧光。荧光素可用于确认术中定位;它会在屏障被破坏的地方拾取，但荧光不会留在细胞内。当操纵组织时，用于控制切除可能会因假阳性而复杂化。

术后复发

一项随机研究显示，术后不进行放疗，复发率高该研究包括已证实切除1-3个转移灶的患者，随机分为观察组(n= 68)或肿瘤床放射外科组(n= 64)。

观察组12个月局部无进展生存率为43% (95% CI 31-59)，放疗组为72%(60-87)(风险比0.46 [95% CI 0.24−0.88];P = 0.015)

作为结论:

应始终计划好并注意脑转移瘤的切除所有细节。

建议将术中导航引导作为常规，并在选定的病例中使用影像学或神经生理学。

整块切除和切除边界之外的转移瘤。

对有看不见浸润的，单独切除术可能是不够的，建议放疗照射瘤床。

转移瘤手术的进展

脑转移瘤手术的经典概念从不同的角度发展而来。确立了新的指征，手术的时机已经得到研究，手术已经被置于精确肿瘤学的背景下，对病理分析的需要变得更加重要，随之而来的是手术的突出作用。不同的技术因素也被加入，这使得外科手术越来越重要。

在适应证方面，对于表现良好(PS)的患者，对多发转移瘤。甚至超过三个转移的手术趋势越来越多。另一个越来越多的适应证是手术来缓解症状或完全由于肿块占位效应而导致的PS下降，这些患者的治疗线尚未用尽。手术现在也被确立为复发的抢救行技术，甚至作为局部控制。其他局部治疗(如放疗(放射性坏死))引起的变化的方法。肿瘤内和肿瘤间分子生物学的动态特性使得外科手术成为一种连续样本收集的工具。然后是基于DNA的液体活检的出现。最后，手术在治疗柔脑膜扩散和脑积水患者中的作用，不仅是为了缓解，而且还可以提高生存率。

关于手术时机，因为有围手术期出血的风险，抗血管生成药物的研究建议术前4周停止治疗。将要接受或已经接受放射治疗的患者需要考虑到手术伤口愈合，如果可能的话，建议在手术前后避免使用皮质类固醇治疗。最后，一些正在进行的临床试验存在新辅助放疗的可能性。评估与手术的相互作用及其影响将是有趣的。

在精确肿瘤学的背景下，外科在与不同治疗的相互作用中也发挥着作用。在免疫治疗药物的情况下，手术减少了对皮质类固醇的需求，皮质类固醇可能会干扰这些药物的作用机制。免疫疗法也被研究作为手术的新辅助治疗在选定的情况下，有希望的结果。“机会之窗”临床试验近来势头正劲。这些是基于招募手术前接受过特定药物治疗的可切除脑转移瘤患者。在这些试验中，手术是治疗的一部分，并提供组织取样，以分析先前进行的治疗的药效学和疗效。这为患者提供了利用药物获得的信息以获得最佳后续治疗机会的可能性。

在技术方面，术中成像(MRI、超声)以及神经导航和显微镜的改进提高了手术精度，改善了患者的安全性，神经肿瘤转诊医院越来越广泛地获得了复合手术室新的手术策略，包括激光介导的间质热治疗(LITT)。LITT是一种微创技术，使用一种能够球形发射的光学探针来传递局部热能。立体定向装置将探针放置在病变的中心，MRI确定治疗的程度。对于病变小于3cm、复发和深部病变的虚弱患者，它是一种替代技术。最近引入的另一种选择是术中应用放射治疗或近距离治疗。这些技术已被证明安全有效，局部控制率高，放射坏死发生率低。

最后是荧光团（fluorophores），特别是荧光素和氨基乙酰丙酸（fluorescein and aminolevulinic acid），作为脑转移瘤的外科标记物。然而，到目前为止，使用这种技术的研究似乎只表明，当在病变中观察到荧光时，荧光可以改善局部控制或患者生存。这种现象是不一致的，根据原发肿瘤的类型，可以从25%到85%不等(例如，黑色素瘤较少，乳腺癌较多)。

手术治疗多发性转移瘤

超过一半的脑转移瘤患者在诊断时有不止一个病变。由于癌症治疗和神经影像学的进步，这种发病率正在增加。因此，仔细选择手术切除的候选者是必要的。

首先，我们必须区分诊断为多发性脑转移瘤的患者是切除单个病灶还是切除多个病灶。切除几个病灶是罕见的。在这种情况下，推荐等级不超过C级，完全是可选的，但不忘记该适应证的姑息性，目标是维持或改善患者的生活质量。

手术指征应基于预后指标，包括转移瘤的数目(这本身并不意味着预后不良)、年龄、KPS、原发肿瘤控制和肿瘤组织学等因素。我们还必须考虑患者的神经系统症状、病变的大小/体积及其位置和形态学特征。

根据最近的临床实践指南，在一些情况下，手术被认为是多发性转移。欧洲指南建议对预后良好的病例进行手术干预:<10个病变，KPS良好，生存时间超过3个月，颅外疾病得到控制，有神经系统症状，病变体积大于3cm，特别是囊性或坏死特征，因为它们更耐辐射，或位于后颅窝，更容易阻碍脑脊液循环。美国的指南强调，在控制或未知的原发疾病病例中，手术优于其他治疗方法，只要不引起新的神经功能功能障碍，转移和有肿块占位效应的数目有限。

我们的建议是，在维持患者生活质量的必要条件下，在多学科神经肿瘤学委员会讨论后，手术适应证应该个性化。在使用预后指标客观分析数据后认为最适合的患者，应考虑手术干预，病变数目有限，可接近的，体积大，引起神经系统症状，并且原发控制或未知的。

根据原发肿瘤治疗脑转移瘤：肺癌、黑色素瘤、结肠癌或乳腺癌转移

近年来，对肿瘤的遗传和分子特征的了解呈指数级增长，产生了新的治疗靶点，这些治疗方法提高了患者的生存率，从而提高了他们发生脑转移瘤的可能性。这些新的治疗方法也显示出越来越好的血脑屏障渗透。

对于最常见的原发性肿瘤的手术建议如下:

•黑色素瘤:1-10个脑转移瘤、非中枢神经系统疾病得到控制、表现良好且生存时间超过3个月的病例需要手术治疗。在这些病例中，虽然经典化疗药物的疗效有限，但如果患者是BRAF突变携带者，达拉菲尼（Dabrafenib）和维莫菲尼（Vemurafenib）的疗效均为15-40%。抗PD -1治疗达到50%的应答率，但如果必须使用皮质类固醇，这个数字可能下降到21%。

•肺癌:在小细胞类型中，只有在经过肿瘤委员会审查的非常选定的病例中才推荐手术选择。剩下的问题是，是否有必要获得脑组织进行诊断，或者是否符合黑色素瘤的有利标准。针对特定驱动突变的新药使脑转移瘤得到了更好的局部控制，并增加了后续抢救手术的选择。然而，在非小细胞肺癌脑转移瘤中，免疫治疗是非常有限的，目前只适用于不明显的、无症状的小于1cm的病变，不服用皮质类固醇，临床状况良好，IL-1表达50%的患者。

•乳腺癌:在三阴性肿瘤中，几乎一半的患者会发生脑转移瘤;在HER2阳性肿瘤中，脑转移瘤是死亡的主要原因。根据西班牙神经肿瘤研究小组(Grupo Espa ~ nol de Investigación en Neurooncología)的最新指南，如果KPS>70和全身性疾病控制如果局部疾病没有得到控制,但有症状，可以进行姑息性手术。

尽管GEINO和EANO指南中有更新的信息，但新的肿瘤学范式已经在不鼓励手术的情况下产生了两种新的手术方案:因为需要脑组织取样进行遗传和分子分析，这就提出了新的治疗选择;和消除脑水肿，避免在免疫治疗辅助治疗中使用类固醇;在许多癌症中，免疫疗法已经成为一种有效的治疗方法，它可以改变免疫反应来识别和摧毁肿瘤，但它限制了类固醇的使用，因为它们具有免疫抑制的潜力，正是这一点使它们成为减少脑水肿最有用的药理工具。

脑转移瘤的放射治疗

接受手术切除单发脑转移灶的患者在接下来的6-12个月内局部复发的风险为50-60%。对于单发转移的患者，大多数研究表明，与单纯全脑放疗相比，手术加全脑放疗的患者生存率更高。然而，放疗会导致疲劳、脱发和神经认知风险增加，从而降低生活质量。

全脑外放疗保留针对多发性转移，因为尽管与单纯放射外科治疗相比，它能改善局部疾病控制，但不能提高中位生存期，因此全脑放疗的使用越来越局限于特殊情况。可以预防性地进行全脑放疗，例如在小细胞肺癌中。目前正在进行研究，以评估在脑部辐射期间通过保护海马来减少与记忆相关的毒性。

手术瘤床的放射治疗已成为切除脑转移瘤且无或有限数目病变的患者术后放疗的首选选择。

2019年神经外科医生大会(CNS)循证指南提出了以下建议，所有这些建议都具有III类证据水平：

•当手术切除可能诱发新的神经功能障碍时，推荐放疗作为孤立转移瘤的替代手术治疗，前提是病变的体积和位置对邻近关键结构造成辐射损伤的可能性低。

•在患者的总体治疗目标范围内，当预期局部症状和生活质量在短期内得到合理改善时，放射外科可被认为是脑转移瘤患者的有效治疗方法。

•单发脑转移灶切除后行放射外科可降低局部复发的风险。

•对于2 - 4个脑转移瘤的患者，当其累积体积小于7cc时，建议采用放射外科治疗代替全脑放疗。同样，当有4个以上转移瘤时，如果累积体积不大于7cc，则可以采用放疗作为唯一治疗方法。然而，如果总累积体积小于15或25cc，许多中心治疗的小病变数目较多，效果相似，且毒性不增加。

最后，我们应该提到，作为一个新的发展，应用术前放射手术和质子放疗的可能性。

术前使用放射手术的理由是基于以下事实:(1)与术后治疗腔相比，术前治疗病变意味着更好地勾画病变和更少的靶标不确定性(难以区分残留肿瘤、进展和术后变化);(2)病变比术后缺氧的手术瘤床反应更好;(3)坏死和柔脑膜播散的风险可能更小。

Patel等人进行的一项回顾性多中心研究(对比术前与术后立体定向放射外科治疗可切除脑转移瘤)显示，两组在局部控制、远处脑复发和平均生存率方面的结果相似，但术前放射外科组的症状性放射坏死和柔脑膜播散率较低。

到目前为止，质子放疗治疗中枢神经系统转移瘤的有效性还没有结果。

术中放疗在脑转移瘤治疗中的作用

如前一节所述，手术切除脑转移瘤后，放疗(RT)是必要的，以减少局部复发的风险。术后放射治疗通常在手术后4 - 6周进行，两年内可达到80%以上的局部疾病控制率，放射坏死率为4% - 9%。

患者术后恢复、伤口愈合和术后放射成像所需的4至6周的延迟有时会延迟原发肿瘤的全身治疗的开始。此外，确定要照射的体积(不规则的手术腔或体积的不断变化)可能具有挑战性。有时，如果术后手术腔较大，则必须分开或减少给药剂量，以避免毒性，这可能会降低治疗效果。

在这种情况下，脑转移瘤的术中放疗正成为一种有希望的治疗方法，因为它缩短了等待时间，消除或减少对外放疗的需要，而这两方面都使患者的生活更轻松，减少了不适。

目前有几种系统可用于手术瘤腔内的术中放射治疗。两个例子是蔡司（ZEISS）INTRABEAM系统和Xoft Axxent系统。这两种系统都有小型化的x射线源，发射低能光子(50千伏x射线)，以及专门设计用于治疗手术瘤腔的工具（applicator）。工具需要与瘤腔体的轮廓保持充分接触，避免在工具和瘤腔壁之间存在空气或脑脊液，因为这会显著减弱辐射。

这两种系统都可以在不照射健康组织的情况下，在手术瘤腔周围提供5 - 7mm深度的高辐射剂量。

术中放射治疗的应用仍在研究中，因此不能视为标准治疗。仍未明确确定局部控制疾病所需的剂量。因此，建议在临床试验的框架内使用。

一些已发表的研究表明，其疗效和并发症的风险与外放射治疗相当。

Weil等通过在手术瘤腔中施加2 mm深度的14 Gy，证实了70%的局部疾病控制(随访9+/ - 6个月)。作者报告了3例肿瘤复发的患者在手术时有颅底浸润。出于这个原因，他们建议不要进行治疗，因为在手术过程中发现了局部脑膜播散。

在Cifarelli等的方案中，54例患者在手术瘤腔表面照射30 Gy，术后1年局部控制率达到88%，放射性坏死发生率为7%。放射性坏死主要发生在曾接受过放疗的患者中，这清楚地确定了放疗是一个危险因素。

Kahl等在中位剂量为20Gy的情况下，一年内达到84.3%的局部控制率。放射性坏死的发生率为2.5%。

目前正在不同的中心进行II期研究，以确定脑转移瘤切除后这种治疗的有效性和安全性。

脑转移瘤切除后的辅助治疗。靶向治疗

在BM中，血脑屏障（BBB）是化疗药物治疗递送的决定性因素；特别是在部分受血脑屏障保护的肿瘤区域，穿透血脑屏障更强的药物将提供更好的肿瘤控制。

药物的选择主要取决于肿瘤的组织学和分子类型。

如果可行，在选择靶向治疗或免疫治疗时，应考虑脑转移瘤的分子遗传学诊断，而不是原发肿瘤。

在多种系统治疗方案中，脑和非脑疾病的活动性和各自选择的毒性特征应在决策过程中考虑最佳的系统治疗策略。

作为例子，我们在下面讨论三种最常见的转移瘤类型。

肺癌

对于没有可操作的致癌驱动突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在PD-L1阳性(<50%)的情况下，使用PD-1(抗程序性细胞死亡蛋白1)或抗PD-L1(程序性死亡配体-1免疫检查点抑制剂)或抗PD-L1和铂剂的组合进行单药治疗是相当标准的。大多数免疫治疗试验只包括治疗和控制的脑转移患者，缺乏前瞻性数据限制了免疫治疗治疗无症状脑转移瘤的证据。

具有表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-Ros癌基因1 (ROS1)或Ret原癌基因(Ret)重排等致癌驱动突变的NSCLC患者，其BM的累积发病率高于无驱动癌基因的患者。这些患者在EGFR突变的NSCLC中获得了超过3年的平均有利生存时间，在ALK重排中获得了超过5年的平均有利生存时间。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如奥希替尼，因此已成为多模式管理的标准治疗组成部分，因为与经典化疗相比，非脑和脑转移的高反应率。在这些病例中，仅ALK和/或EGFR+(包括HER2)，可根据患者情况排除或推迟手术和放疗。

播散性小细胞肺癌(SCLC)患者的标准治疗是基于铂剂、依托泊苷和免疫治疗的联合化疗。

乳腺癌

全身治疗在乳腺癌转移治疗中起着重要的作用。BM的治疗采用了不同的药物，包括卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨等经典化疗药物，多数有效率在30%以上。

HER2+转移性乳腺癌患者尤其受益于靶向治疗，主要是图卡替尼和卡培他滨。

对于局部治疗后HER2-乳腺癌进展的患者，应考虑卡培他滨、艾瑞布林或卡铂、贝伐单抗等标准化疗方案。

派姆单抗（pembrolizumab）免疫疗法正被用于柔脑膜扩散的病例。

黑色素瘤

使用替莫唑胺、达卡巴嗪（Dacarbazine ）或福替莫司汀（Fotemustine）等经典药物进行全身化疗，对黑色素瘤和脑转移瘤患者的疗效有限。

症状性多发性BRAF突变BM患者或需要4mg或以上地塞米松的患者应接受达拉非尼加上他美替尼（ Dabrafenib plus Tametinib）治疗。

联合应用伊匹单抗（Ipilimumab）和纳武单抗（Nivoluma）不仅是BRAF无突变患者的首选一线治疗方案，也是BRAF无症状突变患者的首选一线治疗方案。

需要对无症状或无症状脑转移瘤患者进行随机临床试验，以确定联合全身治疗的方式，包括TKI或免疫治疗，手术或放射外科。

老年患者脑转移瘤的处理

脑转移瘤更常发生在年龄较大的人群中，在65岁时达到高峰，由于更好的诊断和治疗，这一人群的诊断增加。

治疗这一人群的主要问题之一是，我们所做的大多数预后估计，我们用来决定治疗方法，是基于对没有合并症的年轻患者的研究。此外，还没有研究对老年脑转移患者的生活质量的治疗不同的技术。

经典的递归分配分析(RPA)研究表明，65岁以上脑转移患者的预后较差最近的一项研究发现，76岁以上患者的预后明显更差，平均生存期比以前的研究显示的要短(不到4个月)。然而，某些预后较好的亚群可能更适合采用更积极的方法:

•卵巢癌(7.7个月)。

•ALK基因重排或EGFR突变的非小细胞肺癌，接受针对这些靶点的特异性治疗(分别为20个月和12个月)。

•ALK基因重排或EGFR突变的非小细胞肺癌，接受针对这些靶点的特异性治疗(分别为20个月和12个月)。

•BRAF基因靶向治疗黑色素瘤。

传统上，由于相关的合并症、治疗的可及性问题和可能较差的耐受性，一直避免对老年患者进行治疗。然而，最近的研究得出结论，我们不应该做出这些区分。

局部治疗(手术或放射外科)或甚至不治疗脑部疾病的全身治疗，已被发现比全脑放疗有更好的生存结果。正因为如此，应该避免这种情况，只应该使用更局部的治疗方法:

▎放射外科治疗。

对于老年人，放射外科有两个主要优势:

•只需要一次疗程，这克服了这些患者可能出现的一些后勤障碍。

•对神经系统的毒性较小。对65岁以上患者的多项研究表明其安全性和低副作用率。

•对神经系统的毒性较小。多项研究表明对65岁以上患者的安全性和低副作用率。

▎手术。

最近的一项研究发现，65岁以上接受手术的患者平均存活时间为7个月。多因素分析显示，存在多发病变、患者虚弱(以特定量表衡量)、幕下病变和术前C反应蛋白高于5mg /dl的患者预后较差，其中前两个因素最为重要。

虽然我们可以越来越多地为选定的老年患者提供更积极的治疗，但我们不能忘记为那些预期寿命有限的老年患者提供支持性医疗选择。

基于循证证据的脑转移瘤治疗

应在多学科神经肿瘤学委员会的框架内进行对脑转移瘤患者的评估，并以最新的预后量表为基础，这些量表已被证明可以提供对患者生存的最佳估计。

在详细的文献回顾和分析了不同的可用预后量表后，我们考虑GPA和之后的DS-GPA量表，以及最近的DS-GPA更新，是目前最完整和最新的预测量表。

为了说明我们是如何得出这一结论的，我们介绍了西班牙Rocío的塞维利亚圣母大学医院（at Hospital Universitario Virgen del Rocío in Seville, ）工作。作者首先对69例手术患者进行了回顾性分析，随访时间超过1年，并检查这些量表诊断时的估计生存是否与这些患者的实际生存相对应。在使用GPA和DS-GPA量表找到正确的生存估计后，他们根据上述量表的得分为疑似BM患者设计了一种管理算法，以帮助这些病例的决策。

该算法应用三年后，对124例患者进行了前瞻性分析，随访时间超过一年，再次得出结论，基于这些量表得分的生存估计与不同预后分类的生存估计相对应，从而证实了它们是确定手术适应证和指导这些患者管理的方便工具(工作发表)。

图1显示了用于方便读者应用的量表的评分。

图1 -用于脑转移瘤管理算法的表。

结论

脑转移瘤的治疗是复杂的，涉及所有医疗保健专业人员之间的密切合作。这份手稿包含了Sociedad Espa ~ nola de Neurocirugía (GT- SENEC)[西班牙神经外科学会肿瘤分会]年会上讨论和同意的最相关的部分。描述了神经外科医生应该熟悉的主题领域，并提供了由已发表的最佳科学证据支持的数据。我们希望这份文稿能引起人们的兴趣，并有助于患者获得最佳的临床结果。