青云研讲台全球观点·共话肺癌罕见靶点诊疗新进展

学术 2024-08-22 16:24 北京

近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。

基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月启动了第一期“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20多个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台全球观点项目”将于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极进行科研文章的投稿。

第五场活动于2024年8月10日举办，空军军医大学唐都医院闫小龙教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、深圳市第二人民医院田耕教授、广东医科大学附属医院苏文媚教授共同担任大会主席并致辞。会议旨在探讨ALK融合与肺癌的最新研究进展，汇聚国内外知名专家，共同推动该领域的创新与发展。周教授呼吁通过深入研究，进一步优化治疗方案，以提高患者的治疗效果。会议展示了ALK相关肺癌研究的最新进展，也为学术界和临床实践提供了新的思路和方向。

图1 闫小龙教授、周建娅教授、田耕教授、苏文媚教授致辞

第一篇章：观全球，共研新知

放眼全球医学最新进展，共同探索肺癌新知，为患者带来希望，为医学贡献力量。第一篇章”观全球，共研新知”由闫小龙教授、周建娅教授共同主持。

来自Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda的Provencio教授分享“Focus on ALK”的主题报告。介绍ALK融合在非小细胞肺癌治疗中的最新研究数据。与克唑替尼相比，所有新一代药物的PFS均有所提高。例如，布格替尼的ALTA-1L试验数据显示其PFS为56%，而克唑替尼为45%。Provencio教授认为在选择一线治疗时，需要根据疗效、中枢系统活性、耐药模式、药物不良反应来综合考虑。从疗效上总体来看新一代药物PFS都好于克唑替尼，但需要注意的是不同试验的设计，我们要根据不同临床设计去深入解读。比如，ALEX和CROWN研究的是不允许纳入有化疗史的患者，而ALTA-1L试验则允许有化疗史的患者入组；ALTA-1L和CROWN试验采用了独立评审委员会评估，而ALEX则采用中心实验室评估；ALTA-1L允许布格替尼交叉治疗，而ALEX和CROWN是不允许交叉的。同时，新的治疗模式给患者带来了希望。例如，BRIGHTSTAR研究，布格替尼治疗后采用局部治疗模式，2年PFS为76%，这一结果表明，巩固治疗可能有助于改善患者结局并且避免获得性耐药，而耐药在所有基因组中都普遍存在。另一个方面，ALTA-1L真实世界数据显示布格替尼一线治疗进展后序贯洛拉替尼，中位数PFS达到74.7个月。

在安全性方面，Provencio教授指出，三级不良事件发生率，布格替尼较低为20%，阿来替尼为47%，洛拉替尼的发生率为66%。导致停药比例，布格替尼为7%，洛拉替尼为13%。不同药物的毒性差异较大，克唑替尼表现出较高的中性粒细胞减少症和低磷血症；阿来替尼则更多肝毒性；布格替尼主要导致高血压和肌酸磷酸激酶（CPK）增加；洛拉替尼则表现为高胆固醇和三酸甘油脂水肿更多。在CNS方面，洛拉替尼可能导致认知、情绪、语言和精神方面的副作用。最后，他强调在治疗过程中动态监测耐药机制的重要性，分享了全球对于耐药机制的研究探索，也分享他们中心正在做的关于布格替尼耐药机制的探索。这些数据为ALK突变肺癌的个体化治疗提供了宝贵的参考。

图2 Provencio教授做主题报告

随后进入先见知明，策点未来的讨论环节，本环节由周建娅教授主持，Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda的Provencio教授、上海交通大学医学院附属胸科医院艾星浩教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院龙国贤教授、上海市肺科医院倪健教授和中国医学科学院肿瘤医院徐佳晨教授共同参与。

图3 Provencio教授、艾星浩教授、龙国贤教授、倪健教授共同讨论

会议讨论环节，专家们深入探讨了ALK-TKI治疗的最新进展，涵盖了疗效、安全性、耐药机制以及中枢神经系统保护等关键问题。讨论重点集中在布格替尼的应用潜力，特别是在寡转移病例中的局部巩固治疗效果。同时，专家们强调了深入研究耐药机制的重要性，以推动个性化治疗的进一步发展。这场讨论为非小细胞肺癌的临床治疗提供了新的见解和指导方向。

第二篇章：聚前沿，靶握未来

聚焦医学前沿，带来全新医学视角，把握学术未来发展方向。由田耕教授和苏文媚教授担任第二篇章“聚前沿靶握未来”的主持。

图4 田耕教授主持

鞍山市肿瘤医院满莉教授分享了“肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”。满莉教授介绍了肺癌临床试验中的终点指标选择及交叉用药的影响。尽管OS（总体生存期）被视为药物疗效的“金标准”，但在肺癌的慢性疾病治疗中，OS的局限性逐渐显现。OS需要较长的随访时间，并且可能受到非肿瘤原因死亡的影响，导致评估药物疗效时不够全面。

因此，PFS和其他早期缓解指标（如CR和PR）被广泛采用。例如，PFS在某些试验中显示显著获益，而CR和PR能够更早地反映治疗效果。然而，这些指标的定义和评估方法可能因研究而异，且需要频繁影像学检查。交叉用药的影响也被重点分析。ALTA-1L研究显示，克唑替尼组的高交叉率使用布格替尼（达到47%）可能干扰了OS的结果。在该研究中，布格替尼的PFS显示显著获益，但当排除交叉治疗后，OS的HR（风险比）从0.81提高到0.54，显示出更显著的生存获益。此外，研究表明，当交叉率超过75%时，OS的获益可能显著降低。

综上所述，综合使用多种终点指标在肺癌临床试验中尤为重要。设计和实施研究时需精准考虑交叉用药的影响，以确保试验结果的准确性和全面性。这为未来临床研究和药物评估提供了重要的指导意义。

图5 满莉教授做主题报告

重庆医科大学附属第一医院张锐教授分享了“ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选”（武田专题会）。张锐教授介绍ALK阳性晚期NSCLC一线治疗进展：布格替尼疗效显著，在近日举行的全球肿瘤研讨会上，知名肿瘤学专家张锐教授详细介绍了ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最新研究成果，引起了广泛关注。研究数据显示，二代ALK抑制剂布格替尼在治疗ALK阳性晚期NSCLC患者中展现了显著的疗效，其疾病无进展生存期（PFS）中位数达到24个月，远超克唑替尼的10.9个月，成为目前治疗此类患者的首选方案之一。布格替尼不仅在延长患者生存期方面表现出色，还在脑转移患者的治疗中显示了优异的效果。研究结果表明，其颅内总缓解率高达67%，显著改善了脑转移病灶的控制，进一步提高了患者的总体生存率和生活质量。专家们一致认为，布格替尼的出现为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择，并且其强大的中枢神经系统控制能力使其在未来临床应用中前景广阔。此次研讨会的研究成果为全球临床医生提供了宝贵的参考依据，并为ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗带来了新的希望。

图6 张锐教授做主题报告

随后进入先见知明，策点未来的讨论环节，由广东医科大学附属医院苏文媚教授主持，浙江省台州医院陈美芳教授、江南大学附属医院杭晓声教授、安徽省胸科医院徐玲玲教授、烟台毓璜顶医院于鹏飞教授参与精彩讨论。

图7 陈美芳教授、杭晓声教授、徐玲玲教授、于鹏飞教授共同讨论

四位专家深入探讨了ALK-TKI药物在临床应用中的关键问题。陈美芳教授首先强调了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）在临床研究中的重要性，尤其是OS作为金标准的价值，同时指出了交叉试验设计对OS数据解读的复杂性。杭晓声教授进一步分析了布格替尼在PFS和OS方面的表现，特别是在脑转移患者中的显著疗效，以及其在交叉用药中的潜在获益。徐玲玲教授则探讨了药物耐药后的处理策略，强调了不良反应在治疗选择中的影响，特别是二代和三代ALK-TKI药物的不良反应差异。此外，她还提出了深度缓解对患者预后的重要性，并建议早期加入局部治疗以减少耐药的发生。于鹏飞教授则从液体活检技术的应用前景出发，探讨了如何在TKI治疗过程中监测耐药突变，并指出少见靶点研究的挑战，特别是在患者数量较少的情况下进行大规模临床试验的难度。整体而言，这些讨论为临床医生在选择和管理ALK-TKI药物时提供了重要的参考依据，推动了高效低毒药物的研究与应用。

最后，闫小龙教授、周建娅教授、田耕教授、苏文媚教授对本次会议分别进行总结发言。闫小龙教授总结了ALK-TKI治疗的显著进展，强调了与EGFR患者不同的治疗策略，特别是二代和三代药物的序贯使用。他指出，除了疗效，安全性在真实世界中也十分重要。周建娅教授则关注了不同临床研究中的非头对头比较问题，并赞扬了布格替尼在脑转移患者中的优异表现及其研究设计，认为布格替尼的数据值得期待，为临床提供了重要参考。并感谢大家一起共同参与的贡献。苏文媚教授指出尽管ALK-TKI患者属少见突变群体，但市场上已有多种药物可选，如何为患者提供更好的治疗方案仍需深入探讨。她特别提到了布格替尼在疗效和低毒性方面的优异表现，期待未来在临床中积累更多经验。田耕教授首先高度评价了前三位教授的总结，同时指出关于ALK-TKI的研究，几位专家的详细解读为与会者提供了重要的见解，最后对会议的圆满成功表示感谢。

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