AME临床研究评论｜免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌中应用的真实世界证据
学术
健康
2024-08-15 15:57
北京
医学评论英文版原文：Bianco A, D’Agnano V. Real-worldevidence for immune checkpoint inhibitors in extensive-stagesmall cell lung cancer. AME Clin Trials Rev 2024;2:3.
被点评研究：Fujimoto D, Morimoto T, Tamiya M, et al. Outcomes of Chemoimmunotherapy Among Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer According to Potential Clinical Trial Eligibility. JAMA Netw Open 2023;6:e230698.
免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌中应用的真实世界证据Andrea Bianco1,2, Vito D’Agnano1,21Department of Translational Medical Sciences, University of Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli, Italy; 2U.O.C. Clinica Pneumologica L. Vanvitelli, Monaldi Hospital, Naples, Italy关键词：小细胞肺癌（SCLC）；免疫检查点抑制剂（ICIs）；肺癌；化疗；真实世界证据自从免疫检查点抑制剂（ICIs）用于恶性肿瘤的治疗以来，ICIs已显著改善了患者的预期寿命。小细胞肺癌（SCLC）患者数量约占所有肺癌患者数量的15％，由于其高增殖速率和不良预后，目前仍是侵袭性最强的癌症之一。在SCLC中，广泛期SCLC（ES-SCLC）约占所有病例的三分之二[1]。几十年来，化疗一直是治疗肺癌的主要方法，但生存率和反应率方面已达治疗瓶颈[2,3]。铂类联合依托泊苷一直被视为广泛期SCLC治疗方案的金标准，其中位总生存期（OS）为9～10个月，无进展生存期（PFS）为5～6个月[4]。最近，ICIs的批准应用为ES-SCLC的患者打开了新的治疗视野，并建立了新的标准治疗方案[5]。正如IMpower 133试验所证明的那样，阿替利珠单抗[一种针对程序性死亡受体配体1（PD-L1）的人源化单克隆抗体]联合化疗使ES-SCLC患者PFS[5.2个月vs 4.3个月；P=0.02；风险比（HR）为0.77；95%置信区间（CI），0.62～0.96]以及OS（12.3个月 vs 10.3个月；P=0.007；HR为0.70；95%CI，0.54～0.91）显著延长[6]。同样，化疗联合度伐利尤单抗（另一种PD-L1抗体）在首次治疗的ES-SCLC患者中也显示出良好的OS结果，与单独化疗相比有显著优势[7]。相反，KEYNOTE-604和CheckMate 451试验显示，无论是帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗在OS方面都没有得到显著终点结果[8,9]。因此，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）已经批准阿替利珠单抗或度伐利尤单抗与铂类加依托泊苷作为广泛期SCLC的一线治疗，前提是没有ICIs使用禁忌证[10]。随机对照试验（RCTs）的结果只能视为是真实世界证据的一种补充。与RCTs平行的Sagie等所开展的真实世界研究发现：免疫治疗作为ES-SCLC一线治疗能显著改善OS。有趣的是，与仅化疗相比，化疗联合免疫治疗在ECOG表现状态为0～1和2～3的患者中都与更长的生存期相关，尽管在表现状态为2～3的患者中并未显示显著差异[11]。相反，在另一项针对ES-SCLC患者的真实世界回顾性研究中，ECOG表现状态为2的患者与那些ECOG表现良好即0～1的患者相比，阿替利珠单抗加铂类+依托泊苷联合化疗治疗的患者中位总生存期（mOS）较短[12]。临床医生必须注意，与RCTs相比真实世界可能出现相互冲突的结果。Fujimoto及其合作者进行了一项多中心、前瞻性、以医院为基础的队列研究，研究对象为接受卡铂和依托泊苷联合阿替利珠单抗作为一线治疗的ES-SCLC患者，重点关注在临床实践中临床试验资格标准对临床结果的潜在干扰[13]。根据前述试验的纳入和排除标准，共有207例患者被纳入，并分为符合试验资格组或不符合试验资格组[6,7]。作者建立了两个标准。在标准1中，未接受治疗的无症状脑转移患者被视为符合试验资格，而在标准2中，这些患者被视为不符合试验资格。根据是否将无症状脑转移患者归为不符合试验资格的患者，不符合试验资格的患者数量分别为91例（44%）或75例（36%）。大多数患者[184例（89%）]处于表现良好状态（0～1）。在整体人群中，联合治疗组中位PFS为4.9个月（95% CI，4.6～5.4），中位OS为14.7个月（95% CI，12.6～16.2）。此外，达到6个月PFS概率为38.8%（95% CI，32.4%～45.7%），而达到12个月OS概率为60.8%（95% CI，53.9%～67.3%）。根据Fujimoto的研究，符合试验资格患者的疾病控制率为93%，而将无症状脑转移分别视为符合试验资格或不符合试验资格，两组疾病控制率为77%（P=0.002）或80%（P=0.007），存在显著差异。在将无症状脑转移视为符合试验资格和不符合试验资格两组之间，中位PFS存在显著差异（5.1个月 vs 4.7个月；HR，0.72；95%CI，0.53～0.97；P=0.03），表明无症状脑转移不能作为排除标准。在不符合试验资格的患者中，不良事件的发生率更高，尽管这些数据并不显著。粒细胞减少性发热是最常见的血液学不良反应（13%）。高龄SCLC患者的管理存在困难，因为RCT主要纳入的受试者年龄区间为18～64岁[14]。免疫衰老、更多的合并症、肠道微生物群的改变以及较差的身体状况是一些可能影响治疗效果的潜在因素[15,16]。关于在高龄SCLC患者中应用ICIs疗效的数据在RCT中并不一致，主要参考真实世界的研究证据。Schild等[17]2019年发表的一项研究中报告，高龄SCLC患者（≥80岁）的生存率与肿瘤分期、身体状况及治疗选择相关。关于ICIs联合化疗，Fujimoto等[18]报告称，与高龄患者相比，75岁以下的SCLC患者的总生存期数据明显更好（HR，0.66；95%CI，0.45～0.97；P=0.03）。关于ICIs对高龄非小细胞肺癌（NSCLC）患者的作用已有RCT报告数据。IPSOS研究（NCT03191786）和eNERGY研究（NCT03351361）是两项已发表的评估一线免疫治疗对NSCLC高龄患者（>70岁）治疗效果的Ⅲ期临床试验。具体来说，IPSOS研究纳入了453例患有NSCLC且不适宜应用铂类的70岁以上患者，结果显示：与化疗相比，阿替利珠单抗显著提升了OS（分层HR，0.78；95%CI，0.63～0.97；P=0.028），随访中位数为41.0个月[19]。尽管在整个人群中没有观察到OS的显著统计学优势，但eNERGY研究比较了纳武利尤单抗和伊匹木单抗[抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）]联合疗法与以卡铂为基础的双重化疗用于PS 2分或高龄（≥70岁）NSCLC患者的一线治疗的效果，证明ICIs对于基于计算机断层扫描（CT）的PS 0～1分的老年患者有显著获益，其中两组患者OS中位数为22.6个月（95%CI 18.1~36）vs 11.8个月（95%CI 8.9～20.5）（P=0.02）[20,21]。SCLC和NSCLC之间存在的病理相关性和临床差异性意味着从上述试验中获得的数据可能不适用于SCLC患者。需要进行额外的真实世界研究以及RCT证实。关于安全性，老年患者似乎会经历更严重的免疫相关不良事件（irAEs），这可能是由于老年人功能储备降低、与年龄相关的合并症多和使用多种药物治疗[15,16,22]。然而，值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）进行的针对四项单用ICI的RCT结果汇总分析显示，使用程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（PD-1/PD-L1）阻断抗体治疗导致的三级或四级治疗相关不良事件，在≥75岁的NSCLC患者中的发生率（23%）较之于65岁以上患者（49%）和65岁以下患者（47%）发生率更低，表明与标准化疗相比，ICI在老年患者中具有更安全的毒性特征，特别是在高龄患者中[23]。然而，Fujimoto研究的局限性在于针对不符合试验入组标准人群的研究规模较小，这表明需要进一步的研究来确定每个标准对SCLC患者结局的影响。此外，还需要来自其他种族的证据。通过限制免疫逃逸现象阻碍癌症进展，ICI毫无疑问为患有ES-SCLC的患者带来了好处，但在解释来自RCT的结果时，考虑临床实践证据也非常重要。1. 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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）
张微微，清华大学附属北京清华长庚医院，药理学硕士，毕业于北京大学医学部，目前就职于清华大学附属北京清华长庚医院临床药学科。执业药师、副主任药师、美国南卡罗来纳大学访问学者。担任中国老年保健协会药品和器械合理使用与风险控制分会理事 、中国医药教育协会糖尿病专业委员会委员、 《中华生物医学工程杂志》中青年编委、《实用医学杂志》审稿专家并参与BMJ open 、 Frontier in medicine等多个杂志审稿工作。长期从事临床药学工作及相关研究，发表SCI论文8篇，核心期刊论文3篇，参编专著多部。
张正，烟台毓璜顶医院胸外科，外科学博士。擅长肺结节、肺癌、气胸等胸外科疾病的诊断和手术治疗。2012年于华中科技大学同济医学院附属同济医院攻读硕士，2015获得同济医院外科学唯一专业型临床转博资格，并于2018年取得外科学临床型博士学位。曾获得华中科技大学优秀毕业研究生、国家研究生奖学金、研究生十佳论文等称号。2018年被烟台市作为高层次短缺人才引进，现就职于青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院胸外科。在临床和科研上均得到系统规范锻炼，以第一作者/共同第一作者的胸外科研究论著发表在Annals of Thoracic Surgery、Diseases of the Esophagus、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Journal of Thoracic Disease、Translational Lung Cancer Research、《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等国内外权威专业期刊上。
《肺癌（第二版）》图书
责任编辑：李沛宇 AME Publishing Company
排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
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