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原文作者
Zenas Yiu博士
英国 曼彻斯特大学
The University of Manchester, UK
Zenas Yiu博士是英国曼彻斯特大学皮肤病学和药物流行病学临床高级讲师，担任英国皮肤病学期刊（BJD）循证皮肤病版块副主编和Cochrane Skin期刊主编。他还是英国皮肤病协会（BAD）银屑病（BADBIR）、斑秃（GRASS-UK）和角质形成细胞癌（UKKCC）研究项目指导委员会成员，以及BAD研究分委员会成员。
临床医生在日常工作中往往会发现新的治疗策略，但该策略的证据不够明确，从而形成一些待解决的临床问题。通过临床试验解决临床问题，需要从两方面着手：提出问题，然后回答问题。这看起来似乎很简单，但为了探寻潜在的真理和找到正确的答案，需要避免许多潜在的“陷阱”。近期，来自英国曼彻斯特大学的Zenas Yiu博士介绍了临床试验设计的首要方面——如何提出问题。
Yiu博士表示，要提出一个足够准确的问题往往并不容易。首先，我们必须坦诚面对临床问题的目标，即该问题是否包含因果关系。皮肤病学中的许多问题都是如此（如：对于特应性皮炎患者来说，乌帕替尼是否比度普利尤单抗更有效？），但并非所有临床问题都有因果关系，例如：我们想了解全英国乌帕替尼和度普利尤单抗的使用情况，这是一项描述性研究，从卫生经济学或医疗保健管理的角度来看会很有趣；或者我们可能想了解患者的哪些临床、遗传或其他组学特征可预测哪种治疗方法的结果更好。一旦确定了目标，我们需要提出足够详细且精确的问题。“估计目标（estimands）”框架1,2可帮我们将问题分解成不同的组成部分，尤其是涉及治疗策略的因果关系问题。下面将用这个框架对上述示例分解介绍：
人群
需要考虑：该试验的目标人群有哪些；是否包括儿童、成人和/或老年人；是否包括男性、女性、所有性别、所有种族；是否假设在不同的亚组中具有不同的相对影响（例如：从儿童期到成人时的湿疹）；是否包括患有轻度、中度或重度的患者；是否存在常见的共病；是否有特殊的临床情况（例如：之前患过癌症）。
示例：纳入所有性别和种族的18岁及以上成人中重度特应性皮炎患者，不排除合并其他疾病。
治疗方法
需要考虑：希望通过该试验探索哪种具体治疗方法；是否包含高和低剂量的乌帕替尼；在同一试验中，是否只专注于理想临床条件下的疗效，还是要在常规临床条件下探寻有效性和依从性。
示例：治疗组给予乌帕替尼30 mg，每日1次；对照组给予度普利尤单抗，起始剂量为600 mg，以后每2周给予300 mg；在常规临床条件下，无论是否严格遵循给药方案。
变量（终点）
需要考虑：测定哪项结局；（研究终点）是临床观察评分，还是患者报告结局；研究的治疗持续时间有多长；是否有一个经验证的评分进行评估。
在湿疹相关试验中，（研究终点）很可能属于核心结局指标集（core outcome set），这有助于选择正确的测量结局。在选择代表性或替代结局时要谨慎（如：使用瘙痒测量方法评估搔抓情况），以免它不能准确地反映结果。
示例：治疗52周后的湿疹面积和严重程度指数（EASI）。
汇总评估
（summary measure）
这部分涉及到实现“估计目标”的统计方法，或者用来解释结果的数字。例如：如果选择EASI，是否想研究乌帕替尼和度普利尤单抗治疗1年后的EASI平均值差异，或达到EASI降低75%的患者比例差异，或者风险比形式上的相对差异；哪种类型的结局更具有可解释性，更容易向患者解释；是否优先考虑信息量最丰富、统计上最有效的指标，等等。Yiu博士对此的建议是寻求统计学家对该问题的帮助。
示例：EASI降低75%的患者比例差异。
处理伴发事件
（intercurrent events）
这是“提出问题”中最复杂的部分，需要考虑：如何处理研究开始后（治疗后或进行比较后）发生的事件；如何处理在测量主要结局之前中断治疗或转换治疗的情况；是否允许同时外用糖皮质激素甚至使用免疫抑制剂（如环孢素），或不使用（疗法策略1,2）；如果不使用，是否要在使用环孢素（在治策略1,2）时评估EASI；将其视为治疗失败（复合策略1,2）；如果患者不使用环孢素会发生什么情况（假想策略1,2）；或将患者从人群中排除（主层策略1,2）。
我们可能寄希望于主要结局的最合适“估计目标”上，而统计学家通常建议我们考虑所有可能回答合理且具有参考价值的临床问题相关方法，作为敏感性分析或二次分析。
示例：外用糖皮质激素（疗法策略——利用结局，不考虑伴发事件）；使用环孢素或其他系统性免疫抑制剂（假想策略——考虑如果没有发生，结局会是怎样）；治疗中断，定义为治疗不超过4周（复合策略——将失败归咎于治疗）；治疗暂停，定义为治疗不少于4周（疗法策略）。
Yiu博士强调，提出临床问题没有一种“正确”的方式，但使用因果关系式问题的“估计目标”框架可以帮助我们详细且精确思考问题，从而使用最合适的方法回答问题，并解释随后开展的研究的结果。临床试验就像一场团队游戏，与合适的监督者、统计学家等方法学家、患者、非专业人士以及其他相关利益者一起制定临床问题，将有助于我们在制定研究问题时做出最合适的选择。
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供稿：Jeanne
排版：Vanessa
参考文献：
1. Kahan BC, Hindley J, Edwards M, Cro S, Morris TP. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ. 2024 Jan 23;384:e076316.
2. 李新旭,周军,唐智敏,卢明亮,谭明敏,王景朝. 从审评角度谈适用ICH E9（R1）的初步考虑[J]. 中国食品药品监管, 2022, 0(5): 68.
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肖像经Zenas Yiu博士许可后使用，作者未参与本文内容的撰写。本文封面图源自ID 7583936 | pexels.com。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。
采编来源：Yiu Z. How to design a clinical research study – Part 1. [EB/OL]. (2024-09-17) [2024-10-08]. https://www.bad.org.uk/how-to-design-a-clinical-research-study-part-1/
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