今天学习一种新型RNA编码的双特异性抗体BNT142，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，靶向人紧密连接蛋白6（Claudin 6，CLDN6），这是一种在多种实体瘤中表达但在正常组织中通常不表达的肿瘤相关抗原。BNT142 RNA-LNP在体外和体内的实验中显示出了良好的疗效和药代动力学特性。BNT142的开发：BNT142是一种RNA-LNP，编码一种双特异性抗体RiboMab02.1，该抗体能够单价结合T细胞上CD3，双价结合CLDN6。体外实验：在体外实验中，RiboMab02.1能够特异性地激活和增殖T细胞，并且有效杀死表达CLDN6的靶细胞。体内实验：在小鼠和猕猴模型中，通过静脉注射BNT142 RNA-LNP，可以在体内产生功能性的RiboMab02.1，并且维持治疗性血清浓度。药代动力学（PK）：BNT142 RNA-LNP在小鼠和猕猴中的研究表明，RNA-编码的RiboMab02.1在体内的循环时间比直接注射的蛋白质要长。抗肿瘤活性：在小鼠模型中，BNT142 RNA-LNP的每周注射足以消除CLDN6阳性的皮下人类异种移植肿瘤，并提高存活率。安全性：在小鼠和猕猴中，未观察到BNT142 RNA-LNP注射的不良影响。临床试验：基于这些发现，已经启动了一项1/2期的首次人体临床试验（NCT05262530），以评估BNT142 RNA-LNP在CLDN6阳性晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。主要内容 1、体外表达的RiboMab02.1以高特异性结合细胞表面的CLDN6，诱导靶依赖性T细胞扩增In vitro–expressed RiboMab02.1 binds CLDN6 on cell surfaces with high specificity and induces target dependent T cell expansion.BNT142由两条核苷修饰的RNA链组成，这些链封装在LNPs（RNA-LNP）中（图1A）。RNA 链编码组装成 RiboMab02.1 的轻多肽链和重多肽链，该多肽链由一个靶向 CD3 片段抗原结合 （Fab） 区域和两个靶向 CLDN6 的单链可变片段 （scFvs） 组成。2、小鼠中表达的RiboMab02.1具有活性和功能性，具有高度的靶标依赖性 RiboMab02.1 expressed in mice is active and functional with high target dependency3、静脉注射BNT142可使小鼠长期持续暴露于RiboMab02.1Intravenously administered BNT142 provides prolonged and sustainable exposure to RiboMab02.1 in mice.4、在食蟹猴体内单次注射临床相关剂量的BNT142，可以延长RiboMab02.1在体内的暴露时间，并在体外产生强大的细胞毒性5、BNT142治疗可促进肿瘤消退并延长生存期BNT142 treatment mediates tumor regression and prolongs survival.小结针对实体肿瘤类型的BsAb细胞靶向疗法的开发一直具有挑战性，部分原因是缺乏肿瘤特异性表面表达抗原，而BsAb本身在制造、纯化和某些结构的体内血清半衰期短方面面临困难。研究结果表明，在动物模型中静脉注射BNT142 RNA-LNP导致功能性RiboMab02.1 [(CD3x(CLDN6)2]在体内持续表达，该功能介导对依赖于人CD3和CLDN6结合的CLDN6阳性实体肿瘤的有效活性，没有明显的不良反应。结合实验证实了RiboMab02.1对人CD3和CLDN6的特异性，而T细胞活化和细胞毒性实验证实了该抗体活性对靶标的依赖性。 参考文献： Stadler CR, Ellinghaus U, Fischer L, et al. Preclinical efficacy and pharmacokinetics of an RNA-encoded T cell-engaging bispecific antibody targeting human claudin 6. Sci Transl Med. 2024;16(748):eadl2720. doi:10.1126/scitranslmed.adl2720.Think of sunflowers! They bow to the sun! But if you see them so low that they can't be straight now, that means they are dead!学向日葵！向日葵向太阳鞠躬，你看到鞠的太低的向日葵直不起来，那就意味着它们已枯死！--美丽人生
