前面我们学习了一种新型代谢增强HER2-CART，自分泌IL-10 Fc蛋白，在肿瘤微环境中保持完整的线粒体结构和功能，并以线粒体丙酮酸载体依赖的方式增加氧化磷酸化，能够完全清除实体瘤和转移性癌症。
今天学习一篇综述，来了解IL-10在CAR-T细胞疗法中的作用，以及如何通过代谢重编程来提高CAR-T细胞对实体瘤的疗效。
CART迄今为止在实体瘤中的疗效有限，主要因为复杂的肿瘤微环境（TME）导致CAR-T细胞迅速耗竭并失去杀伤肿瘤的功能。
IL-10的传统角色为抑制作用，通常被认为是一种免疫抑制性细胞因子，抑制促炎细胞因子和趋化因子的分泌，并抑制巨噬细胞和其他抗原呈递细胞的II类MHC抗原呈递途径。
尽管IL-10具有免疫抑制的特性，但研究表明它也可以促进T细胞的效应功能。Guo等人在2021年发现(参考文献2)，IL-10-Fc融合蛋白能够促进终末耗竭T细胞的氧化磷酸化代谢，从而促进它们的增殖和抗肿瘤功能。
Zhao等人在《自然生物技术》杂志上发表的研究中，将传统上被认为是免疫抑制性细胞因子的IL-10应用于增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能。开发了能够自主分泌IL-10的CAR-T细胞，并在多种实体瘤小鼠模型中显示出比传统CAR-T细胞更优越的抗肿瘤反应。
IL-10的作用机制
IL-10通过触发CAR-T细胞的代谢重编程来维持线粒体健康并抵抗TME中的耗竭。此外，IL-10分泌使CAR-T细胞能够诱导一种干细胞样记忆表型，能够建立强大的抗肿瘤免疫记忆。
IL-10的作用可能是多方面的，并且于肿瘤微环境相关。
尽管对IL-10在TME中对抗原呈递细胞的免疫抑制作用存在一些不确定性，可能影响其疗效，但人们对进行人类临床试验的期待很高。这些试验对于验证IL-10增强的CAR-T细胞的潜在益处及其在现实世界中对抗实体瘤的疗效至关重要。
目前也有自分泌IL-10的代谢增强型CD19 CARR在IIT临床试验中应用于血液肿瘤，并取得了一定疗效。
参考文献：
Huang Y, Wang H. From suppressor to enhancer: IL-10's alternative role in CAR-T cell therapies against solid tumors. Cell Stem Cell. 2024;31(3):285-287. doi:10.1016/j.stem.2024.02.003.
Guo Y, Xie YQ, Gao M, et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol. 2021;22(6):746-756. doi:10.1038/s41590-021-00940-2.
