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Blood:使用慢病毒载体在体内生成CAR-T

文摘   2024-09-10 22:20   上海  
我们都知道目前制备CART是体外培养，成本高耗时久，今天学习8月底Blood发表的一篇文章，介绍了一种VivoVec™的技术，这是一种利用慢病毒载体在体内生成嵌合抗原受体(CAR) T细胞的方法，目的是克服目前CART细胞疗法在成本和制造复杂性方面的障碍。

VivoVec™平台是一种慢病毒载体，能够在体内生成CAR T细胞，且不需要进行清淋预处理化疗。研究人员在VivoVec™粒子(VVPs)表面加入了T细胞激活和共刺激信号，以多结构域融合蛋白的形式，增强了体内转导效率和CAR-T细胞的抗肿瘤功能。
在不进行淋巴细胞耗竭化疗的情况下，将VivoVec™粒子注入非人灵长类动物体内，成功地大量生成了靶向CD20 CAR-T细胞，并实现了B细胞的完全耗竭，效果持续了10周以上。这些数据验证了VivoVec™平台在临床相关的模型中的有效性，并支持其向人类临床试验的过渡，这可能为CAR T细胞疗法领域带来范式转变。
主要结果
1、含有CD80和CD58共刺激结构域的VVPs增强T细胞激活，并生成了更多具有增强体外和体内抗肿瘤功能的CAR T细胞
S1A 和 S1B：VivoVecTM粒子的设计，其中包含靶向CD3的单链可变片段(scFv)以及CD80和CD58共刺激分子。
Cocal 是指一种被用作VivoVecTM平台中慢病毒载体的pseudotype，一种用来帮助病毒载体进入宿主细胞的表面蛋白。Cocal是一种融合糖蛋白，它能够与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，这是一种在多种细胞类型上广泛表达的受体。
在VivoVecTM平台中，cocal的作用包括：
  1. 细胞靶向和进入：Cocal通过与LDL-R结合，使VivoVecTM慢病毒载体能够特异性地靶向并进入T细胞，这是实现T细胞转导和CAR T细胞生成的关键步骤。
  2. 提高转导效率：通过使用cocal，VivoVecTM载体能够更有效地将CAR基因传递给T细胞，从而提高体内CAR T细胞的生成效率。
  3. 增加载体的稳定性：Cocal使慢病毒载体对血清中的抑制因素具有更高的抵抗力，这有助于在体内环境中保持病毒载体的活性和功能。
  4. 减少非特异性结合：通过特异性结合LDL-R，cocal有助于减少病毒载体与非目标细胞的非特异性结合，从而提高基因传递的特异性。
S1C：VivoVecTM粒子与T细胞结合的能力，含有共刺激分子的VVPs有效地与T细胞结合，促进了更强烈的T细胞激活和细胞因子产生。
2、包含与CD58胞外域和CD80融合的抗CD3 scFv的多结构域融合蛋白展现出增强的T细胞激活和转导增强特性
multi-domain fusion（MDF，多域融合）
3、MDF VVPs在人类化NSG MHCI/II KO Nalm6小鼠模型中展现出增强的体内功能
4、通过淋巴结内注射MDF VVPs在非人灵长类动物中诱导了强大且持久的B细胞耗竭
小结
VivoVecTM粒子在不进行淋巴细胞耗竭化疗的情况下，在动物体内成功地大量生成了CD20靶向的CART细胞，并且实现了B细胞的完全耗竭。证实了VivoVecTM平台能够在体内有效地生成CAR T细胞，并且这些体内生成的CAR T细胞具有显著的抗肿瘤效果，为CART细胞疗法提供了一个无需昂贵和复杂制备过程的新方法，经济且简便。

先前学过Science一篇文章用CD5靶向的LNP在体内生成CART细胞治疗心肌纤维化，今天又学习了通过慢病毒载体在体内制备CART，gene delivery总是有很多花样呀。

参考文献：
Nicolai CJ, Parker MH, Qin J, et al. In vivo CAR T-cell generation in nonhuman primates using lentiviral vectors displaying a multidomain fusion ligand. Blood. 2024;144(9):977-987. doi:10.1182/blood.2024024523.
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Studies serve for delight, for ornament, and for ability. 读书足以怡情，足以傅彩，足以长才。 共勉。
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