目前已有六种CAR-T细胞产品获得FDA批准，用于治疗血液肿瘤，并且都展现出了卓越的治疗效果，例如在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中完全缓解率（CRR）达到43%，在滤泡性淋巴瘤中达到71%，在B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）中甚至可达到81%。
尽管CAR-T疗法在某些患者中表现出显著的疗效，但仍面临肿瘤复发和药物抗性等挑战。复发率在B-ALL中为10%到30%，在DLBCL中可达50%。可能的原因包括抗原逃逸、CAR-T细胞耗竭和免疫抑制性微环境。
为了克服这些挑战，正在探索将CAR-T细胞与其他治疗方法结合使用，以提高疗效。这些组合包括：化疗、免疫检查点抑制剂、靶向药物、放疗、造血干细胞移植（HSCT）、其他治疗方式等。
1、CART耐药和复发的机制
抗原逃逸、CART耗竭、免疫抑制性微环境
2、CART联合治疗的临床研究
包括联合依鲁替尼（ibrutinib）、来纳度胺（lenalidomide）、PD1单抗（nivolumab）、放疗、自体造血干细胞移植（ASCT）
3、CAR-T细胞联合疗法
CAR-T细胞与BTK抑制剂联合抑制B细胞信号通路中的BTK，减少恶性B细胞增殖。
CAR-T细胞联合PI3K抑制剂通过抑制PI3K信号通路干扰肿瘤细胞的生长和存活。
CAR-T细胞联合BCL-2抑制剂通过抑制BCL-2蛋白促进肿瘤细胞凋亡。CAR-T细胞与GSI结合可通过抑制y分泌酶阻止BCMA从肿瘤细胞表面脱落。
来那度胺联合CAR-T细胞募集E3泛素连接酶CRL4CRBN，诱导IKZF1和IKZF3降解。
将CAR-T细胞与PD-1/PD-L1抑制剂结合，阻断PD-1/PD-L1信号通路，对抗肿瘤细胞的免疫逃避机制。
CAR-T细胞联合放疗直接杀伤肿瘤细胞，增强CAR-T治疗的有效性。
CAR-T细胞与造血干细胞移植的结合重建了患者的免疫系统，以支持CAR-T细胞持续的抗肿瘤活性。
小结
CAR-T细胞疗法是一种有前景的治疗血液肿瘤的新兴模式，为了解决患者耐受性和治疗后复发的限制，正在探索将CAR-T细胞疗法与其他治疗方式结合使用，以提高疗效和减少副作用。需要进一步的临床研究来验证这些组合治疗策略的安全性和有效性，并优化CAR-T组合疗法的协议，以适应不同患者群体的需求。
参考文献：
Zhou, Delian et al. “CAR-T cell combination therapies in hematologic malignancies.” Experimental hematology & oncology vol. 13,1 69. 18 Jul. 2024, doi:10.1186/s40164-024-00536-0.
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