Claudin18.2是一种主要在非恶性胃上皮细胞中发现的紧密连接分子，在肿瘤细胞表面恶性转化时变得可及(accessible)，是十分具有吸引力的靶点。
两项III期临床试验（SPOTLIGHT和GLOW）测试了针对Claudin 18.2的抗体Zolbetuximab，结果表明，在与化疗结合使用时，可显著改善先前未经治疗的、表达高水平Claudin 18.2的晚期胃腺癌（AGC）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
除了Zolbetuximab，还有其他针对Claudin 18.2的治疗方式正在开发中，包括高亲和力单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（如CT041，已完成I期临床试验，挺进II期临床）和具有旁观者杀伤效应的抗体-药物偶联物（ADCs）。
主要内容
1、Claudin 18.2结构、功能及表达模式
Claudin18.2 是一种跨膜蛋白，具有两个细胞外环、四个跨膜域和两个细胞质域。它由264个氨基酸组成，分子量约为27 kDa。在细胞膜的细胞外环的N端附近包含特定的抗原表位，这使得它能够被特定的抗体识别和结合。
Claudin 18.2 在胃黏膜中高度选择性表达，构成紧密连接复合体的一部分，这个复合体负责细胞间的密封，维持上皮细胞层的完整性和选择性通透性。对维持胃黏膜的屏障功能至关重要，其表达模式的改变可能与肿瘤发生有关。
Claudin 18.2 在胃黏膜中高度选择性表达，构成紧密连接复合体的一部分，这个复合体负责细胞间的密封，维持上皮细胞层的完整性和选择性通透性。
Claudin 18.2 主要在非恶性的胃上皮细胞中表达，在恶性转化过程中，其表达模式可能发生变化，从而在肿瘤细胞表面变得可接近。
在胃腺癌中，Claudin 18.2 的表达可能与肿瘤的组织学类型、分级和其他临床病理特征有关。
在非胃癌的肿瘤中，Claudin 18.2 的异位表达可能通过蛋白激酶C (PKC) 或细胞外信号相关激酶 (ERK) 信号通路诱导。
2、Claudin 18.2在恶性转化过程中的表达
Nonmalignant cells:正常细胞；
Apical membrane 顶端膜；Basolateral membrane基底膜；
Intestinal type：肠道类型；Diffuse type:弥漫型；
3、CLDN18–ARHGAP fusions.
4、各类Claudin 18.2靶向治疗的作用机制
5、Zolbetuximab的II期和III期临床试验
6、多种Claudin 18.2靶向治疗方法
小结
Claudin 18.2靶向治疗的出现挑战了当前以基因组学为中心的药物发现方法，并有望引领我们超越仅针对致癌驱动变异，走向其他创新疗法。
参考文献：
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科：沈琳
日本柏国立癌症中心东医院胃肠病学和胃肠道肿瘤学科：Kohei Shitara
Nakayama I, Qi C, Chen Y, Nakamura Y, Shen L, Shitara K. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(5):354-369. doi:10.1038/s41571-024-00874-2.
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