EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）是一种存在感染性的人类疱疹病毒，与多种淋巴增殖性疾病、B/T/NK细胞淋巴瘤、鼻咽癌（NPC）和胃癌（GC）有关。EBV可在人类宿主中建立终身潜伏（life-long latency），并擅长逃避宿主的先天和适应性免疫反应。
1、EBV相关癌症，潜伏期类型和病毒基因表达
例如鼻咽癌的发病机制
遗传易感的鼻咽上皮细胞在获得持续潜伏的EB病毒感染和暴露于环境致癌物后发生恶性转化，使细胞转化和克隆扩增。
LMP1/2，潜伏膜蛋白1/2；BARF1, BamH1-A右框1；EBNA, EB核抗原1。
2、EBV病毒进入描述病毒粒子结合、附着和进入宿主细胞。
EBV可以通过内吞作用或与质膜融合进入。病毒基因组注入细胞核后，根据细胞类型和环境的不同，病毒可以进入潜伏期或裂解性复制。
EBV的生命周期，包括潜伏期和裂解复制期。在潜伏期，病毒以环状表型存在于细胞核中，表达少量病毒基因和非编码RNAs。在特定条件下，病毒可以重新激活并进入裂解周期，表达所有病毒基因，并产生感染性病毒后代。
裂解形式的EBV感染对于病毒的传播至关重要，且可以通过FDA批准的药物如Ganciclovir、acyclovir、foscarnet等来抑制。
唾液是EBV传播的主要途径，病毒通过与B细胞上的CD21受体结合进入口腔上皮细胞，并可能直接感染口腔腔的B细胞。
3、EBV糖蛋白小结
EBV（Epstein-Barr病毒）是一种与多种疾病相关的γ-疱疹病毒。它在人体内可以潜伏状态存在，也可以进入裂解周期产生病毒颗粒。在潜伏状态时，EBV表达一组有限的病毒蛋白，而在裂解周期中，它会表达更多的病毒蛋白。以下是一些已知的EBV抗原：
潜伏期抗原：
EBNA-1（Epstein-Barr Nuclear Antigen 1）：与细胞增殖有关，是EBV相关肿瘤中常见的抗原。
EBNA-2（Epstein-Barr Nuclear Antigen 2）：又称LMP-1（Latent Membrane Protein 1），与多种细胞信号通路有关。
EBNA-3A、B、C：这些抗原在EBV的潜伏感染中表达，与病毒的免疫逃逸有关。
LMP-2A 和 LMP-2B：与细胞信号传导有关，可能影响细胞的生存和增殖。
裂解期抗原：
gp350（BZLF1）：是EBV表面的一种主要抗原，与病毒的吸附和进入宿主细胞有关。EB病毒表面膜抗原gp350是一种跨膜糖蛋白，与B细胞膜上CD21分子结合后介导EB病毒进入细胞胞内，CD21抗体或gp350中和抗体可明显阻断EB病毒的感染。
gB（BDLF1）：一种糖蛋白，参与病毒的融合过程。
gH（BXLF2）：与gL协同工作，参与病毒的吸附和融合。
gL（BKRF2）：与gH协同工作，参与病毒的吸附和融合。
gp42（BMRF2）：与gH和gL相互作用，可能参与病毒的吸附。
gp85（BLRF1）：与病毒的复制和组装有关。
早期抗原（EA）：
EA-D：一种在EBV早期感染阶段表达的抗原，可用于诊断EBV感染。
病毒相关肿瘤中的其他抗原：
在EBV相关的肿瘤中，如霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌，可能会表达EBV的其他蛋白或变异形式。
免疫逃逸相关抗原：
EBV能够通过表达一些蛋白来逃避宿主的免疫反应，例如通过下调MHC分子的表达。
这些抗原在EBV感染和相关疾病中的作用是研究的重点，它们可能作为疫苗开发、免疫治疗和诊断工具的靶点。
例如天科雅生物(TCRCure Biopharma)自分泌因子的EBV特异性TCR-T细胞治疗EBV阳性鼻咽癌。
广州百吉生物EBV靶向CAR-T细胞(BRG01注射液)治疗复发转移性鼻咽癌。EBV糖蛋白gp350/gp220存在于EBV感染细胞的表面，BRG01的CAR中scFv靶向的是EB病毒表面膜抗原gp350/220。BRG01中美I期临床试验患者已于2024年1月底完成入组，所有受试患者均已接受BRG01回输治疗。目前BRG01的Ⅰ期注册临床已经顺利完成DLT（剂量限制性毒性）观察和9例患者的疗效评估，
4、LMP1和LMP2的分子相互作用和细胞信号通路的激活
(A)潜伏膜蛋白1 (LMP1)。LMP1位于脂筏内，并与促进外泌体分泌(CD63)和功能(凝集素9)的蛋白质结合。羧基末端激活域CTAR1和CTAR2以及相互作用的TRAF分子被表示出来。
(B)潜伏膜蛋白2 (LMP2)对细胞信号复合体的影响与酶和不同形式的NF кВ的激活有关。特定结构域的示意图，包括SH2 Src激酶结合结构域、ITAM Syk结合位点和Nedd4泛素连接酶的PPY结合位点。酪氨酸被描绘成Y，脯氨酸被描绘成p。通过这些相互作用激活的关键途径和B细胞受体(BCR)的抑制被指出。
5、EBV免疫逃避蛋白和ncRNAs
6、EBV对感染细胞的调节作用
EBV对感染细胞的调节EBV是感染细胞的主要调节因子。
EBV基因可以抑制凋亡通路(LMP1、EBNA1、BARTs)，增强细胞增殖转化通路(LMP1、LMP2A、EBNA1、EBNA2、EBERs)，促进血管生成(LMP1、Z)，促进转移(LMP1、LMP2A)。
几种EBV基因也阻断生长抑制因子(LMP1、EBNA3C和BARTs)。
多种EBV蛋白(EBNA1, EBNA3C, LMP1, BALF3, BNRF1和BGLF5)已被证明可以诱导基因组稳定性和失调细胞代谢途径(LMP1和LMP2A)。
EBV基因还可以抑制宿主先天和适应性免疫反应(EBNA1、EBERs和BARTs)，并诱导炎症细胞因子和生长因子表达(LMP1、Z和R)。
EBV对这些途径的调节有助于其在人类恶性肿瘤中的致癌作用。此外，EBV EBNA1表现出与细胞蛋白的分子模仿，并有助于EBV在自身免疫性疾病(包括多发性硬化症)中的作用。
7、EBV病毒在潜伏期和裂解复制期的基因表达有何不同？
潜伏期（Latency）：
在潜伏期，EBV存在于宿主细胞核中，以环状表型的形式存在，并且只表达一小部分病毒基因和非编码RNAs。
潜伏期的EBV依赖于宿主细胞的分裂过程来被动复制其基因组，并将其传递给子代细胞。
根据感染的细胞类型和病毒的表达模式，潜伏期可以分为不同的类型（Latency 0, I, II, III），每种类型表达不同的病毒蛋白和RNAs。
潜伏期0（Latency 0）：通常在静止的记忆B细胞中表达EBV编码的RNAs（EBERs）和BamHI A区域编码的转录本（BARTs）。
潜伏期I（Latency I）：表达EBNA1、EBERs和BARTs。
潜伏期II（Latency II）：表达EBNA1、潜伏膜蛋白1（LMP1）、LMP2、EBERs和高量的BART表达。
潜伏期III（Latency III）：表达三种膜蛋白（LMP1, 2A, 2B）、六种核抗原（EBNA1, 2, 3A, 3B, 3C, 和EBNA-LP）、以及多种非编码RNAs，包括EBERs、BHRF1 miRNAs和BARTs。
裂解复制期（Lytic Replication）：
在裂解复制期，EBV激活并表达所有病毒基因，进行病毒基因组的复制，并产生具有感染性的病毒后代。
裂解复制通常导致宿主细胞死亡，并释放出可以感染同一宿主中的其他细胞或传播到新宿主的感染性病毒。
裂解复制期的基因表达是有序的，包括立即早期（IE）、早期（early）和晚期（late）基因的表达。这些基因的表达反映了病毒复制周期的逐步进展。
例如，BZLF1（Zta）和BRLF1（Rta）是裂解复制的早期基因，它们编码病毒转录因子，共同激活早期裂解EBV蛋白的表达，这些蛋白对于裂解形式的EBV DNA复制是必需的。
总结来说，潜伏期的EBV基因表达更为有限和特定，而裂解复制期则涉及更广泛的基因表达，包括病毒复制和组装新病毒颗粒所需的所有基因。潜伏期的基因表达有助于病毒在宿主细胞内长期存活而不引起免疫反应，而裂解复制期的基因表达则有助于病毒的繁殖和传播。
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参考文献：
Damania, Blossom et al. “Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease.” Cell vol. 185,20 (2022): 3652-3670. doi:10.1016/j.cell.2022.08.026.
United States Patent 12054529
Immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma:
Current status and prospects (Review)
Zhang, Xi et al. “GMP development and preclinical validation of CAR-T cells targeting a lytic EBV antigen for therapy of EBV-associated malignancies.”Frontiers in immunology vol. 14 1103695. 2 Feb. 2023, doi:10.3389/fimmu.2023.1103695.
