免疫细胞(immumnocyte)泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。现认为主要包括三类:参与适应/获得性免疫的T、B淋巴细胞、参与固有/先天免疫的单核/巨噬细胞、DC及其他细胞(如粒细胞等)。免疫细胞是免疫系统的重要组分,参与和调节固有免疫及适应性免疫。
今天来学习免疫细胞的分化图谱，以及T细胞的分化和成熟。
1、免疫细胞的分化图谱
免疫细胞和所有血液细胞一样均由骨髓中的多能干细胞(HSC)发育分化而来(下图)。HSC首先分化为共同淋巴样祖细胞（CLP）和共同髓样祖细胞（CMP），再循淋巴样和髓样两个谱系，分别向T、B、NK，以及DC、粒细胞、单核/巨噬细胞和肥大细胞方向分化。分化中，各类免疫细胞及同类免疫细胞在不同分化阶段可表达不同种类和数量的表面膜蛋白或分化抗原。它们与免疫细胞的分化、成熟、活化状态和功能发挥密切相关。故分化抗原是鉴定免疫细胞种类、亚型及反映免疫细胞分化成熟、活化状态和功能状态的重要标志。
严格来说属于淋巴细胞分化谱系的，除了T、B，还包括NK、NKT及ILC细胞。
2、T细胞在胸腺内的分化和成熟
T细胞在胸腺中完成整个分化成熟过程。骨髓干细胞随血液到达胸腺，此时称前T细胞或胸腺细胞(thymocyte)。胸腺基质细胞(如胸腺上皮细胞)、DC、M等可分泌胸腺素、胸腺生成素、胸腺激素和 IL-7等细胞因子，并表达高水平的 MHCI类、Ⅱ类分子，构成胸腺特定的内环境。
前 T细胞在这些激素、细胞因子的作用下以及 DC和 MHC分子的介导下，依赖胸腺微环境，受遗传控制，逐步分化成熟。T细胞在分化成熟不同时期,细胞表面可表达各种膜蛋白，如 CD4分子、CD8 分子、T细胞抗原受体和 CD3分子等，并具有识别抗原、介导特异性免疫应答和免疫调节的功能。T细胞的分化成熟过程分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。
图中显示三个关键点:
不能表达 TCR者被克隆清除；
不能识别 MHC分子者也被克隆清除;
能识别自身抗原者被清除。
而识别MHCI类、Ⅱ类分子的非自身反应性T细胞才能分化为成熟的功能性 CD8T细胞和CD4T细胞。
3、胸腺中T细胞的选择
T细胞在胸腺内由双阳性T细胞分化为单阳性T细胞，才能最终分化为成熟的具有免疫功能的 T细胞。其中 DC及其表达的 MHCT类、MHCI类分子起重要作用。
T细胞在胸腺中的阳性和阴性选择
凡是不识别自身MHC分子或与自身MHC分子有高亲和力的T细胞遭克隆清除，而能识别自身MHC分子且具有低亲和力的T 细胞克隆被选择继续分化成熟。
(1)阳性选择：双阳性T细胞(CD4+CD8+)在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞、DC、M等细胞表面的MHCI类、II类分子及其他因子相互作用，其 TCR能识别 MHCI类、Ⅱ类分子,并能与之结合且具有低亲和力的T细胞克隆被选择，进一步分化为单阳性细胞，此即阳性选择。
阳性选择的生物学意义在于:赋予成熟的T细胞具有识别、结合 MHC的能力,使T细胞在识别抗原时显示 MHC约東性(MHC restriction)。这是成熟T细胞的一个重要生物学特性。
(2)阴性选择：经过阳性选择的CD4T细胞或CD8T细胞，既包括识别异己抗原的特异克隆，也包括自身反应性克隆，前者系介导适应性免疫应答和维持机体免疫功能及生理平衡所必需，后者则对机体有害。故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择。凡能以其 TCR识别胸腺基质细胞表面 MHC分子-自身抗原肽并显示高亲和力的工细胞克隆，可发生细胞凋亡而导致克隆清除，只有那些与自身抗原呈现低或中等亲和力，及那些不能识别自身抗原肽的T细胞克隆才能被留下，进一步分化为成熟的T细胞，此即阴性选择(如上图)。
阴性选择的生物学意义在于:清除自身反应性T细胞克隆。这是成熟T细胞的又一重要生物学特性，称中枢耐受，是机体免疫系统不致于和自身组织和自身抗原起反应的一个保护性机制。
T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力，但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体(MHC分子、自身抗原肽)的亲和力。
4、T细胞抗原受体和T细胞抗原受体基因
T细胞表达 T细胞抗原受体(Tcell receptor，TCR)，以此识别抗原和介导免疫应答。TCR的抗原识别特异性显示在细胞克隆水平，即同一克隆T细胞具有结构相同的 TCR分子，识别同一类抗原或同一类抗原T细胞表位。TCR在同一个体内则组成多样性极为丰富的 TCR库，赋予个体对环境中数量众多、易于突变的病原体(抗原)进行识别和应答的巨大潜力。
TCR分子分成两类，一类称 TCR1，由γ、δ两条肽链组成，在T细胞分化成熟中首先表达；外周血中5%~10%的T细胞表达TCR1；另一类称 TCR2，由 α、β两条肽链组成，表达稍晚。外周血中 90%~95%的T细胞表达 TCR2。
CD3 是成熟 T细胞又一特征性表面标志，和 TCR 共同表达在T细胞表面，形成 TCR-CD3 复合体。
TCR 分子
TCR为异二聚体，由α链、β链组成，因胞质区特别短，需借助 CD3 分子传递激活信号，下图表明在α链和β链的跨膜区中分别含有两个(Lys，Arg)和一个(Lys)带正电荷的氨基酸，可与CD3分子的跨膜区中带负电荷的氨基酸(γ链的 Glu 或 δ、ε链的 Asp)非共价结合，稳定 TCR-CD3 复合体。
T细胞抗原受体（TCR-CD3）结构示意图
CD3分子
CD3具有五种肽链，即γ链、δ链、ε链、ζ链和η链，这五种链均为跨膜蛋白，组装并作为3对二聚体（εγ、εδ、ζζ）发挥作用。CD3分子的每条胞内段皆含有1或3个保守的 ITAM，为转导抗原刺激信号所必需。
少数 T细胞(约10%)其 CD3 分子由 γε、δε和ηζ六条肽链组成。
ζ和η链为同一基因的两种不同拼接形式；ζ链由第 1~8个外显子编码;η链缺失第8个外显子,由第1~7个外显子和第9个外显子编码；两者在氨基酸水平的差异主要存在于胞质区，η链比ζ链多 42个氨基酸残基，而且η链只有2个ITAM，两者在功能上无差异。
可以把 TCR-CD3 看作为抗原受体复合系统，其中 TCR为识别和结合抗原的亚单位；CD3 为信号转导亚单位，能将 TCR接受的抗原刺激信号通过六条肽链的胞质区经ITAM转导至细胞内，使T细胞活化。
TCR基因
TCRa链和β链的基因及δ链和γ链的基因分别位于人的第14号和第7号染色体(下表)。
与Ig一样，TCR各条肽链的合成(TCR基因的表达)遵循“二个基因一条肽链”的规则，即每条肽链均由可变区(V区)基因和恒定区(C区)基因编码；V区基因须经历基因重排，才具有转录、表达功能。
每个 T细胞内均有 TCR的α链、β链、δ链和γ链基因，在分化成熟过程，δ链和γ链的基因首先重排和表达，一旦δ链、γ链基因重排成功并开始表达，α链、β链基因重排就被抑制；如δ链、γ链基因不能成功重排、表达，α链、β链基因方能进行重排、表达。
对于每一特定的 T细胞，或表达 TCR1(δ链、γ链)或表达 TCR2(α链、β链)。
人类TCR基因（胚系基因）结构
参考文献：免疫学原理，第四版，周广炎主编
