滋养细胞表面抗原2 (Trophoblast cell surface antigen 2, Trop2)在多种实体肿瘤中过表达，参与多种致癌信号通路，已成为一个十分具吸引力的治疗靶点。
在过去的十年中，各种Trop2靶向治疗快速发展，特别是抗体-药物偶联物(ADC)的出现，彻底改变了治疗方案有限的Trop2阳性肿瘤(如三阴性乳腺癌(TNBC))患者的预后。
一起来看Trop2靶向治疗的进展，包括ADC、抗体、多特异性药物、免疫治疗、癌症疫苗和小分子抑制剂，并了解它们的设计、作用机制(MOAs)、结合表位和局限性。以及一些新兴的Trop2靶向药物的临床研究进展，临床应用和对肿瘤的治疗效果。
1、Trop2结构特征
Trop2是一个跨膜蛋白，能够穿过细胞膜，具有细胞外和细胞内两个部分。细胞外区有糖基化结构，与其功能和稳定性有关。具有一个疏水性的跨膜区，这使得它能够稳定地嵌入在细胞膜中。
细胞内区包含有可以与细胞内信号分子相互作用的序列，参与细胞信号传导。
细胞外区可能包含二硫键，对于维持其三维结构和稳定性至关重要。
Trop2能够形成同源或异源寡聚体，这种寡聚化对于其生物学功能至关重要。
Trop2的某些区域包含特定的表位，这些表位可以被特定的单克隆抗体识别，是开发Trop2靶向治疗的关键。三维结构可能存在多样性，例如不同的二聚体和四聚体构型，这可能影响其与其他分子的相互作用。
2、各式各样的靶向
自TrodelvyTM（sacituzumab govitecan）获批用于治疗TNBC和转移性尿路上皮癌（mUC）以来，已有超过十五种Trop2导向的ADC正在进行临床研究，以提高疗效。
2、Trop2在实体瘤的表达
3、Trop2靶向抗体和小分子抑制剂的结合位点
抗体结合位点
RS7：是SG（sacituzumab govitecan）的抗体部分，能够识别Trop2细胞外区（ECD）中的一个线性多肽Q237-Q252，位于Trop2的胱氨酸缺乏区（CPD）。2G10：选择性识别经过ADAM10蛋白酶切割的Trop2，这种切割导致Trop2在肿瘤细胞表面的结构重排，使得原本不易接触的位点暴露出来。
AR47A6.4.2：靶向Trop2-CPD（胱氨酸缺乏区）内的两个线性表位L179-H187和Q252-Y260，可能通过阻止Trop2二聚体形成来抑制肿瘤生长。
Pr1E11：靶向Trop2的胱氨酸富集区（CRD），这个区域对于Trop2的四聚体组装至关重要。
小分子抑制剂结合位点
Bruceine D (BD)：是目前已知的唯一一种小分子抑制剂，能够抑制Trop2阳性肿瘤细胞。BD通过识别Trop2的细胞内区（ICD）的关键位点K307和E310发挥作用。
这些结合位点的发现对于开发新的Trop2靶向治疗药物具有重要意义。抗体和小分子抑制剂可以通过这些位点特异性地与Trop2相互作用，从而抑制肿瘤的生长和转移。然而，这些治疗策略的有效性可能受到肿瘤异质性和Trop2表达水平的影响。
4、Trop2xCD3双抗的作用机制
5、双抗/三抗的临床前研究
6、CAR-T和CAR-NK的临床前及临床
7、Trop2靶向纳米凝胶疫苗(NIGel-Vax)治疗表达Trop2阳性肿瘤的作用机制
Trop2靶向纳米凝胶疫苗（NIGel-Vax）是一种新型的癌症免疫治疗，作用途径：
抗原与佐剂结合：Trop2抗原与具有免疫刺激性的PEI-4BImi-Man佐剂混合形成纳米粒子。这种结合能够增强疫苗的免疫原性。
纳米粒子封装：这些纳米粒子随后被封装进一个可注射的动态共价水凝胶中，该水凝胶由4臂PEG-ONH2和氧化的右旋糖（ODEX）通过氧化链接形成。
疫苗注射：通过皮下注射的方式将NIGel-Vax注入患者体内。
纳米粒子释放与递呈：封装在水凝胶中的Trop2纳米粒子会持续释放，并被树突细胞（DCs）或通过被动引流运输到淋巴结。
激活免疫反应：在淋巴结中，Trop2纳米粒子激活B细胞产生针对Trop2抗原的特异性抗体，同时激活T细胞。
T细胞迁移：激活的T细胞迁移到肿瘤微环境（TME），直接杀死肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡。
增加记忆T细胞：NIGel-Vax还能诱导产生中央记忆T细胞和效应记忆T细胞，为可能的肿瘤再次挑战做好准备。
免疫记忆效应：注射的纳米凝胶疫苗系统能够建立持久的免疫记忆效应，为患者提供对肿瘤的长期保护。
免疫信号放大：免疫原性死亡的肿瘤细胞可以释放Trop2抗原和危险信号分子，这可以放大随后免疫反应的强度和广度。
NIGel-Vax通过这种机制，不仅能够激发针对Trop2阳性肿瘤的特异性免疫反应，还能够促进长期的免疫记忆，为治疗Trop2阳性肿瘤提供了一种潜在的新策略。
8、Trop2靶向治疗Trop2阳性肿瘤的未来方向
小结
由于Trop2在癌细胞中的过度表达，它已成为癌症治疗的一个有希望的靶点。基于ADC的进展已经显著改变了一部分Trop2阳性实体瘤患者的治疗前景。然而，系统性毒性和耐药性等挑战仍然存在。
未来的研究需要集中于提高治疗的肿瘤特异性、探索组合疗法以及建立Trop2检测的标准方法。
参考文献
1:Liu X, Ma L, Li J, et al. Trop2-targeted therapies in solid tumors: advances and future directions. Theranostics. 2024;14(9):3674-3692. Published 2024 Jun 11. doi:10.7150/thno.98178.
2:Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer.
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